В каких травах содержатся гликозиды

Наперстянка крупноцветная – Digitalis grandiflora. Семейство норичниковых – Scrophulariaceae. Наперстянка крупноцветная – травянистое растение с коротким корневищем и высоким, до 1 м, прямым стеблем. Листья продолговато-ланцетовидные с пильчатым краем, светло-зеленые. Стебель и листья покрыты мягкими волосками. Цветки крупные, по форме напоминают наперсток и собраны в длинную кисть; окраска венчика светло-желтая, внутри с буроватыми жилками. Плод наперстянки – яйцевидная, коротко-желизисто-пушистая коробочка с очень мелкими семенами. Наперстянка крупноцветная – растение многолетнее. Растет на высоких местах среди лиственных и смешанных лесов, на опушках и лужайках. Цветет наперстянка в июне – июле, размножается главным образом семенами (рис.32).

Наперстянка красная (пурпуровая) – Digitalis purpurea L.- двулетнее растение, дико растущее по всей Западной Европе, культивируется как лекарственное сырье и разводится в садах как декоративное растение. Отличается особым опушением стебля и листьев. Листья городчатые, продолговатые. Венчик пурпурно-красный. Действующие начала те же, что и у других видов. Применяется с лечебными целями, является хорошим сердечным средством.

Встречаются также другие виды наперстянок: наперстянка шерстистая -D.lanata, наперстянка ржавчинная (бурая) – D.ferruginea.

В различных частях растения все наперстянки содержат гликозиды дигитоксин и гиталин, которые обладают специфическим кардиотоническим действием и высокой степенью кумуляции. Кроме гликозидов в наперстянках содержатся сапонины, флавоноиды и другие вещества.

Ландыш майский – Convallaria majalis – семейство лилейных – Liliaceae. Многолетнее растение, Стебель невысокий несет кисть белых шаровидно-колокольчатых цветков. Листья крупные, прикорневые, эллиптической формы, плод красная ягода. Произрастает в лесах среди кустарников, на заливных лугах и в садах (рис 33).

Все части растения содержат различные гликозиды: конваллотоксин, конваллотоксол, конваллозид и другие.

Горицвет весенний (адонис весенний, черногорка) – Adonis vernalis – семейство лютиковых – Ronunculaceae. Горицвет – низкорослое травянистое растение, достигающее к периоду цветения 15-30 см высоты. Стебель (их обычно несколько от одного корня) простой, снизу у основания покрыт своеобразными листьями в виде чешуй. Листья сидячие, мелко рассеченные, с узколинейными, почти нитевидными долями. Цветы золотисто-желтые, крупные, с 5 чашелистиками и многочисленными желтыми лепестками. Плод горицвета – семянка округлояйцевидной формы, с поверхности нежноопушенная, с короткими крючковатыми носиками.

Горицвет весенний – растение многолетнее, произрастающее на холмах, в степях, на лесных опушках, между кустарниками, преимущественно на почве, богатой известью. Растение обладает неприятным запахом и горьким, царапающим в горле вкусом. Цветет горицвет ранней весной, начиная с конца апреля и сравнительно не долго. Размножается растение семенами (рис.34).

Кроме горицвета весеннего встречаются другие виды горицвета, которые характеризуются следующими токсикологическими и другими особенностями.

Горицвет летний – Adonis aestivalis – однолетний сорняк с красивыми красными цветами. В СССР встречается главным образом в юго-западной части, размножается семенами. Ядовит так же, как и горицвет весенний.

Горицвет осенний – Adonis autumnalis – однолетнее растение, также с кровяно-красными цветами. Встречается там же где и летний.

Все виды горицветов в различных частях растения содержат гликозиды адонитоксин и цимарин.

Морозник красноватый – Helleborus purpurascens. Семейство лютиковых – Ranunculaceae. Многолетнее растение, стебель имеет несколько цветочных стрелок, невысокий. Листья прикорневые крупные на длинных черешках с пятью- семью ланцетными дольками. Цветы крупные, снаружи грязно-фиолетово-пурпурные, внутри фиолетово-пурпурные и зеленоватые ( рис.36). Произрастает в лиственных лесах.

Все части растения содержат гликозид корельборин.

Желтушник левкойный – Erysimum cheiranthoides – семейство крестоцветных – Cruciferae. Однолетнее растение. Стебель высокий (до 120 см), ветвистый, листья продолговато-ланцетные, цветки мелкие ярко-желтые, собраны в кисти, плоды стручки. Произрастает как сорняк на сухих лугах, по оврагам, на опушках леса, на полях, около жилья. Существуют также желтушник серый (Е. canescens), желтушник растопыренный (E. repandum) и др. Все виды желтушников в различных частях растений содержат гликозиды: эризимин, корезимин, эризимотоксин. Больше всего гликозидов в семенах, цветах (до 2,6%) и листьях (1,5%).

Олеандр – Nerium oleander – семейство кутровых – Arocynaceae. Вечнозеленый многолетний ветвистый кустарник или дерево. Листья кожистые, ланцетовидные. Цветки крупные, красные или розовые, собраны в щитковидные соцветия. Выращивается как декоративное растение. В коре, листьях и цветах содержатся гликозиды: олеандрин, одиневрин, периантин и др.

Кроме вышеописанных растений токсикологический интерес могут представлять также бересклеты – Evonymus L., купена – Polygonatum adans, обвойник греческий – Periploca graeca, вороний глаз четырехлистный – Paris quadrifolia, коланхое ланцетовидное – Kolanchoe lanceolata, которые накапливают в период своей вегетации гликозиды, по действию напоминающие гликозиды наперстянок, ландыша и т.д.

Токсикологическое значение. К различным сердечным гликозидам чувствительность большинства видов животных примерно одинакова. Отравление встречается сравнительно редко так как сырые растения в чистом виде животными практически не поедаются. Отравление может наступить при скармливании сильно засоренной зеленой массы, сена, сенажа, а также при неправильном применении лекарственных препаратов из этих растений (передозировка, длительное лечение). Токсические дозы зеленых листьев наперстянки пурпурной, по данным В.Корневена, составляют для КРС 160-180 г, лошадей – 120-140 г, для овец 25-30 г и свиней 15-20 г.

Токсикодинамика. Сердечные гликозиды оказывают на организм местное и общее (резорбтивное) действие. Местно большинство гликозидов (особенно гиталин и дигитоксин) оказывают выраженное раздражающее действие, что приводит к развитию воспалительных реакций различной степени на слизистых оболочках ж.к.т. После всасывания гликозиды избирательно действуют на сердечную мышцу, нарушают в ней обменные процессы, что приводит к изменению физиологической функции проводящей системы сердца и самого миокарда, В начале ухудшается проводимость, повышается возбудимость и развивается нарушение ритма сердечных сокращений – экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, мерцание предсердий, тахисистолия и тахикардия.

Клинические признаки. В начале у животных отмечают сильную саливацию, может быть рвота, беспокойство. Позже появляется профузный понос, сильные колики, тимпания. Сердечный ритм в начале несколько замедленный, затем учащается, развивается аритмия, дыхание замедленное, глубокое, при движении – одышка. С течением болезни наступает угнетение, нарушение координации движений, даже адинамия, появляются судороги, во время которых наступает смерть от остановки сердца.

Патологоанатомические изменения. На вскрытии отмечают катарально-геморрагический гастроэнтерит, кровоизлияние на слизистых, печени, почках, миокарде. Сердечная мышца дряблая, полости сердца расширены (особенно предсердия). В легких венозная гиперемия.

Диагностика. Диагноз ставится комплексно. Учитывают клинические симптомы и главное внимание уделяют анализу кормления.

Лечение и профилактика. Промывают желудок 1% раствором танина. Внутрь задают активированный уголь, белую глину, позже солевые слабительные (натрия сульфат, магния сульфат, карловарскую соль). Внутривенно вводят гипертонический раствор глюкозы. Подкожно вводят 1% раствор атропина сульфата в дозе: лошадям – 0,02-0,08 г, КРС – 0,01-0,06 г, мелкому рогатому скоту и свиньям – 0,005-0,05 г, собакам 0,002-0,03 г. Отдельные авторы рекомендуют назначать кальция хлорид (внутривенно), унитиол, тетацин кальция и другие средства. С профилактической целью необходимо не допускать попадания в корм животных растений, содержащих сердечные гликозиды (окультуривание пастбищ и сенокосов), кроме этого необходимо с осторожностью пользоваться сердечными гликозидами как лекарственными средствами.

Классификация и названия препаратов

Сердечные гликозиды (СГ) относятся к группе кардиотонических (усиливающих сократительную активность и повышающие коэффициент полезного действия сердца) препаратов.

Все СГ являются веществами растительного происхождения. Сейчас выделено около 350 наименований средств с кардиотонической активностью, но в медицине используется всего несколько десятков. Гликозиды синтетического производства лишь ограничено применяют в некоторых странах.

Классификация СГ по происхождению:

1. Препараты группы наперстянки (Digitalis):
   1. Пурпурной – Дигитоксин (не используется последние годы);
   2. Шерстистой – Дигоксин, Целанид;
2. Группа строфантина (Strophanthus):
   1. Строфантин К;
   2. Этрофантин G;
3. Препараты ландыша майского (Convallaria majalis):
   1. Коргликон;
   2. Настойка ландыша;
4. Группа горицвета весеннего (Adonis vernalis):
   1. Настой травы горицвета.

Характеристика СГ по их фармакокинетическим качествам:

1. Неполярные — липофильные (Дигитоксин). Практически полностью адсорбируются в ЖКТ, прочно связываются с альбуминами плазмы крови, подлежат энтерогепатической циркуляции. Имеют очень выраженный кумулятивный эффект. Действовать начинают через 1,5-2 часа, элиминируются из организма за 14-21 день
2. Умеренно полярные (Дигоксин, Целанид). Имеют хорошую всасываемость, с белками связываются на 20-30%, частично биотрансформируются печенью, экскретируются с калом и мочой. Могут накапливаться в организме. Начало действия — через 30-120 минут (при парентеральном введении – 5-30 мин.), полная элиминация наблюдается через 5-7 дней.
3. Полярные (Строфантин, Коргликон). Плохо адсорбируются в желудочно-кишечном тракте (предназначены главным образом для внутривенного введения), не метаболизируются и выводятся в неизмененном виде почками. Имеют кумулятивные (накопительные) способности. Начало действия наступает через 5-10 минут, элиминация за 1-3 дня.

Современные исследования в фармакогнозии направлены на разработку химических методов трансформации природных гликозидов в препараты с улучшенными фармакотерапевтическими свойствами, культивирование растений с повышенным содержанием СГ агротехническими способами и поиск новых методов получения сырья для лекарства.

Список препаратов из сердечных гликозидов растительного происхождения:

• Строфантин;
• Дигоксин;
• Дигитоксин;
• Коргликон;
• Целанид;
• Адонизид.

Также в клинической практике используют полусинтетические СГ – Метилазид, Ацетилдигоксин.

Препараты выпускаются в виде таблеток или в ампулах для внутривенного введения.

Механизм действия

Сердечные гликозиды – это сложные безазотистые соединения растительного происхождения с избирательным кардиотоническим эффектом (способны повышать сократимость миокарда, ударный и минутный объем крови без увеличения потребления кислорода).

Молекула гликозида состоит из двух частей:

1. Гликона — сахара, который определяет фармакокинетику препарата (способность растворятся в воде, жирах, кислотах, прохождение через клеточную мембрану, скорость абсорбции в пищеварительном тракте, прочность связи с белками плазмы, родство с рецепторами).
2. Агликона — структуры, которая отвечает за механизм действия и фармакодинамику (непосредственно клинические эффекты от приема вещества).

Поступая в организм СГ взаимодействуют с рецепторами под названием эндодигины, которые расположены в миокарде, скелетной мускулатуре, гладкомышечных волокнах, печени, почках, форменных элементах крови.

Кардиотонический механизм действия сердечных гликозидов связан со способностью:

• угнетать активность Na-K-АТФ-азы (фермента, отвечающего за работу натрий-калиевого насоса), снижая реполяризацию клетки;
• образуя комплексы с ионами Са2+ транспортировать их внутрь кардиомиоцита;
• стимулировать выход ионов из саркоплазматического ретикулума в свободную цитоплазму.

Вследствие этих процессов возрастает концентрация функционально активного Ca2+ внутри кардиомиоцита. Данный ион обеспечивает нейтрализацию тропонин-тропомиозинового комплекса и освобождение белка актина, который взаимодействует с миозином формируя основу сердечного сокращения. Кроме того, ионы Са2+ активируют миозиновую АТФ-азу, которая снабжает сократительный процесс необходимой энергией.

Влияние ионов Са2+ на сердечную деятельность:

• Увеличение силы сердечных сокращений;
• Ускорение частоты пульса;
• Повышение возбудимости миокарда и автоматизма водителя ритма.

Следовательно, под действием сердечных гликозидов работа сердца становится более экономной, так как они оптимизируют использование АТФ и потребность в кислороде.

Фармакологические эффекты от приема гликозидов:

1. Положительное инотропное действие. Возрастает сила сокращений миокарда, укорачивается систола, вследствие чего ударный объем крови и сердечный выброс приходят в норму. Частично за счет высвобождения катехоламинов и повышения тонуса симпатической нервной системы.
2. Отрицательное хронотропное действие. Удлинение диастолы (времени отдыха миокарда и наполнения коронарных сосудов кровью) и урежение частоты сердечных сокращений.
3. Негативный дромотропный эффект. Замедление прохождения импульса по проводящей системе сердца (от синусового до атриовентрикулярного узла).
4. Мочегонное действие. У пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и задержкой жидкости в организме вследствие улучшения почечного кровообращения и торможения реабсорбции ионов Na+ в дистальных канальцах увеличивается суточный диурез.
5. Седативный эффект.
6. Усиление перистальтики кишечника, тонуса желчного пузыря.

Гемодинамические эффекты от приема сердечных гликозидов:

• Усиление и укорочение длительности систолы;
• Увеличение минутного объема крови, фракции выброса левого желудочка;
• Удлинение диастолы;
• Урежение ЧСС (влияние на блуждающий нерв);
• Приближение к нормальным размерам сердца;
• Снижение венозного давления;
• Оптимизация кровоснабжения сердечной мышцы (улучшение субэндокардиального кровотока, реологических свойств крови);
• Снижением объема циркулирующей крови, потребления миокардом кислорода;
• Нормализация давления в сосудах малого круга, снижение риска отека легких, улучшение газообмена, насыщения крови кислородом;
• Устранение отеков.

Показания и противопоказания

Показания к применению СГ:

1. Острая и хроническая сердечная недостаточность, обусловленная нарушением сократительной активности. (Чаще всего гликозиды назначают пациентам с застойной ХСН II, III, или IV функционального класса).
2. Мерцательная аритмия (тахисистолическая форма);
3. Пароксизмальная, суправентрикулярная, предсердная тахикардия;
4. Вегето-сосудистый кардионевроз.

Перечень противопоказаний к употреблению сердечных гликозидов:

• Выраженная брадикардия;
• Атриовентрикулярная блокада II-III степени;
• Синдром Морганьи-Адамса-Стокса, WPW;
• Политопная экстрасистолия;
• Сердечная недостаточность с диастолической дисфункцией;
• Острый коронарный синдром;
• Синдром слабости синусового узла (без установленного водителя ритма);
• Инфекционный миокардит;
• Констриктивный перикардит;
• Желудочковая тахикардия;
• Нарушение электролитного баланса: гипокалиемия, гиперкальциемия;
• Стеноз митрального клапана;
• Гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная форма);
• Аневризма грудного отдела аорты;
• Гипертрофический субаортальный стеноз;
• Тампонада сердца;
• Синдром каротидного синуса;
• Рестриктивная кардиомиопатия;
• Аритмии, вызванные гликозидной интоксикацией в анамнезе;
• Хроническая почечная недостаточность с программным гемодиализом;
• Повышенная чувствительность к любым сердечным гликозидам.

Данные препараты требуют индивидуального подбора дозы (для долгосрочной терапии ее титруют на протяжении 7-10 дней) и регулярного контроля клинического состояния больного (ЭКГ, электролиты крови – K, Ca, Mg).

Если необходимо внутривенное введение дозу препарата делят на 2-3 приема.

Коррекция дозы требуется пациентам с:

1. Заболеваниями щитовидной железы. При гипотиреозе дозу сердечных гликозидов нужно снижать. В случае тиреотоксикоза наблюдается относительная резистентность к СГ.
2. Синдромом мальабсорбции, короткой кишки. По причине нарушения всасывания препарата требуется увеличение дозы.
3. Тяжелой респираторной патологией (повышена чувствительность к гликозидам).
4. Электролитным дисбалансом. Высокий риск развития дигиталисной интоксикации и аритмии.

У пожилых пациентов и ослабленных больных удлиняется период выведения препарата, что повышает риск возникновения побочных эффектов и передозировки.

Взаимодействие гликозидов с другими лекарственными веществами, требующее коррекции дозы:

1. Адреномиметики – Эпинефрин, селективные β-агонисты (несовместим, риск возникновения аритмий);
2. Аминазин снижает эффективность СГ;
3. Антихолинэстеразные препараты – Прозерин, Физиостигмин (усиливают брадикардию);
4. Глюкокортикостероиды – Гидрокортизон, Преднизолон (повышают частоту побочных явлений);
5. Диуретики – Фуросемид, Трифас (усиливают эффект СГ);
6. Парацетамол (снижение экскреции гликозидов почками);
7. β-блокаторы и антагонисты Са2+-каналов (возникновение брадикардий и полной блокады сердца).

Побочные эффекты и симптомы передозировки

Во время лечения сердечными гликозидами, как и любыми другими медикаментами, существует риск развития побочных реакций:

1. Нарушения ритма и проводимости (синусовая брадикардия, блокады, фибрилляция желудочков);
2. Нарушения системы крови – эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз;
3. Аллергические проявления – кожный зуд, гиперемия, высыпания (эритематозные, папулезные), крапивница, отек Квинке.
4. Гинекомастия (увеличение грудных желез) у мужчин вследствие эстрогенной активности СГ;
5. Психические нарушения – депрессия, слуховые и зрительные галлюцинации, расстройства памяти, спутанность сознания;
6. Неврологическая симптоматика — мигрени, астения, вертиго, нарушение сна, ночные кошмары, апатия или нервное возбуждение, миалгии;
7. Нечеткость зрения (результат ретробульбарного неврита), фотофобия, эффект свечения вокруг предметов, нарушение восприятия цвета (видение всего в желто-зеленом или серо-голубом диапазоне);
8. Отсутствие аппетита, боли в животе, тошнота, недостаточность висцерального кровотока, ишемия кишечника.

В случае превышения рекомендуемых доз СГ проявляют свою токсичность и способны нарушать процессы метаболизма, вызывать задержку Са2+ в цитоплазме из-за проблем с его выведением из клетки. При этом снижается количество АТФ, гликогена, белков, калия, магния и обмен веществ смещается в анаэробную сторону. Нарушается расслабление миокарда в диастолу, падает ударный объем крови, возрастает пред- и постнагрузка.

Несоблюдение правил лечения гликозидами (самостоятельное повышение дозы или сокращение интервалов между приемами) чревато развитием симптомов передозировки:

• Аритмии, брадикардия, AV-блокада, экстрасистолии, фибрилляция желудочков;
• Тошнота, диарея, отсутствие аппетита, ощущение переполненного желудка;
• Головные боли, вертиго, психомоторное возбуждение;
• Снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, скотомы (слепые пятна), искажение размеров предмета;
• Нарушение сознания, синкопальные состояния.

Лечение признаков отравления гликозидами

В случае развития симптомов передозировки необходимо принять следующие меры:

• немедленно прекратить прием гликозидов;
• Вызвать рвоту, промыть желудок;
• Принять активированный уголь (из расчета 1 таблетка на 10 кг веса) или другой сорбент;
• Немедленно обратиться за медицинской помощью.

В стационаре пациенту с передозировкой сердечных гликозидов вводят:

• Подкожное введение Унитиола (антидота) по 0,05г на 10 кг веса 4 раза в сутки, холестирамина;
• Инфузию раствора Калия (без инсулина) или комбинированных препаратов – Аспаркам, Панангин;
• Использование солевых проносных препаратов;
• При брадикардии – введение Атропина;
• В случае аритмии – внутривенно Лидокаин, Дифенин, Фентоин, Амиодарон;
• При выраженной блокаде – постановка искусственного водителя ритма;
• Витаминные препараты – Никотинамид, Тиамин, Токоферол, Пиридоксин;
• Средства, повышающие обмен веществ – Рибоксин, Цитохром С, метилурацил;
• Кислородную терапию.

Механизм действия Унитиола (универсального противоядия) связан со свойством снижать токсическое влияние гликозидов на функциональную активность АТФ-азы и нормализировать энергетический обмен в миокарде.

При жизнеугрожающей передозировке гликозидов (летальность при интоксикации достигает 40%) показано введение антидигоксиновой сыворотки, Дигибинда, иммуноглобулинов, связывающих СГ. Диализ и обменное переливание крови неэффективно.

Учитывая частоту возникновения побочных эффектов, передозировки и их связь с нарушением схемы применения сердечных гликозидов, врачу стоит акцентировать внимание больного на неукоснительном следовании назначениям, а пациенту нужно обязательно изучить инструкцию к препарату перед его использованием. Категорически запрещено самостоятельно заменять гликозид аналогом без предварительного согласования с лечащим врачом.

Выводы

Гликозиды являются препаратами для терапии хронической сердечной недостаточности с нарушением сократительной функции. Особенно хороший эффект наблюдается у пациентов с комбинацией ХСН и мерцательной аритмии. В этом случае показана схема медленной дигитализации.

Назначение больным сердечных гликозидов (чаще всего Дигоксина) улучшает течение заболевания, качество жизни, повышает устойчивость к физическим нагрузкам, не изменяя при этом потребность миокарда в кислороде. На фоне приема СГ у пациентов уменьшается слабость, отдышка, улучшается сон, исчезают отеки, цианоз, тахикардия переходит в нормальный ритм, возрастает диурез, стабилизируются показатели ЭКГ.