В каких продуктах нуклеотиды

Нуклеотиды — это сложные биологические вещества, которые играют ключевую роль во многих биологических процессах. Они служат основой для построения ДНК и РНК и, кроме того, отвечают за синтез белков и генетическую память, будучи универсальными источниками энергии. Нуклеотиды входят в состав коферментов, принимают участие в углеводном обмене и синтезе липидов. Кроме того, нуклеотиды являются компонентами активных форм витаминов, в основном группы В (рибофлавин, ниацин). Нуклеотиды способствуют формированию естественного микробиоценоза, предоставляют необходимую энергию для регенеративных процессов в кишечнике, влияют на созревание и нормализацию функционирования гепатоцитов.

Нуклеотиды представляют собой низкомолекулярные соединения, состоящие из азотистых оснований (пурины, пиримидины), пентозного сахара (рибоза или дезоксирибоза) и 1—3 фосфатных групп.

Наиболее распространенные монофосфаты участвуют в метаболических процессах: пурины — аденозинмонофосфат (АМФ), гуанозинмонофосфат (ГМФ), пиримидины — цитидинмонофосфат (ЦМФ), уридинмонофосфат (УМФ) [1].

Чем же вызван интерес к проблеме содержания нуклеотидов в детском питании?

До последнего времени считалось, что все необходимые нуклеотиды синтезируются внутри организма, и их не рассматривали как незаменимые питательные вещества. Предполагалось, что нуклеотиды, поступающие с пищей, в основном оказывают «местное действие», определяя рост и развитие тонкого кишечника, обмен липидов и печеночную функцию. Однако последние исследования (материалы сессии ESPGAN, 1997) показали, что эти нуклеотиды становятся необходимыми, когда эндогенного запаса недостаточно [2]: например, при заболеваниях, сопровождающихся энергетическим дефицитом, — тяжелых инфекциях, болезнях потребления, а также в неонатальном периоде, во время быстрого роста ребенка, при иммунодефицитных состояниях и гипоксических повреждениях. При этом общий объем эндогенного синтеза снижается, становится недостаточным для удовлетворения потребностей организма. В таких условиях поступление нуклеотидов с пищей «экономит» в организме расходы энергии для синтеза этих веществ и может оптимизировать функцию тканей. Так, врачи издавна советовали после длительных заболеваний использовать в пищу печень, молоко, мясо, бульоны, т. е. продукты, богатые нуклеотидами.

Дополнительная дотация нуклеотидов с пищей крайне важна при вскармливании младенцев. Нуклеотиды были выделены из женского молока около 30 лет назад. К настоящему времени идентифицированы 13 кислоторастворимых нуклеотидов в женском молоке. Давно известно, что состав женского молока и молока различных видов животных не идентичен. Однако многие годы было принято обращать внимание лишь на основные пищевые компоненты: белки, углеводы, липиды, минералы, витамины. Вместе с тем, нуклеотиды в женском молоке существенно отличаются, причем не только по количеству, но и по составу от нуклеотидов в коровьем молоке. Так, например, оротат, главный нуклеотид коровьего молока, содержащийся в значительных количествах даже в адаптированных молочных смесях, не присутствует в женском молоке.

Нуклеотиды являются компонентом небелковой азотной фракции грудного молока. Небелковый азот отвечает приблизительно за 25% общего азота в грудном молоке и содержит аминосахара и карнитин, которые играют особую роль в развитии новорожденных. Нуклеотидовый азот может способствовать наиболее эффективному употреблению белка у младенцев, вскармливаемых грудным молоком, получающих сравнительно меньше белка по сравнению с детьми, которых вскармливают искусственными смесями.

Было выявлено, что в женском молоке концентрация нуклеотидов превышает их содержание в сыворотке крови. Это говорит о том, что грудные железы женщины синтезируют дополнительное количество нуклеотидов, которые поступают в грудное молоко. Также имеются различия в содержании нуклеотидов по стадиям лактации. Так, наибольшее количество нуклеотидов в молоке определяется на 2–4-м месяце, и затем их содержание после 6-7-го месяца [2] начинает постепенно снижаться.

Раннее зрелое молоко содержит преимущественно мононуклеотиды (АМФ, ЦМФ, ГМФ). Их количество в позднем зрелом молоке выше, чем в молозиве, однако меньше, чем в молоке первого месяца лактации.

Концентрация нуклеотидов в грудном молоке на порядок выше зимой, чем в аналогичные сроки кормления в летний период.

Эти данные могут свидетельствовать о том, что в клетках грудных желез происходит дополнительный синтез нуклеотидов, так как в первые месяцы жизни извне поступающие вещества поддерживают необходимый уровень метаболизма и энергетического обмена ребенка. Увеличение синтеза нуклеотидов в грудном молоке в зимний период является защитным механизмом: в это время года ребенок больше подвержен инфекции и легче развивается витаминная и минеральная недостаточность.

Как указывалось выше, состав и концентрация нуклеотидов в молоке всех видов млекопитающих различаются, но всегда их количество ниже, чем в грудном молоке. Это, по-видимому, связано с тем, что потребность в экзогенных нуклеотидах особенно высока у беззащитных детенышей [3].

Грудное молоко — это не только наиболее сбалансированный продукт для рационального развития ребенка, но и тонкая физиологическая система, способная меняться в зависимости от нужд ребенка. Грудное молоко еще долго будет всесторонне изучаться, причем не только количественный и качественный его состав, но и роль отдельных ингредиентов в функционировании систем растущего и формирующегося организма. Смеси для искусственного вскармливания грудных детей также будут совершенствоваться и постепенно превратятся в настоящие «заменители грудного молока». Данные о том, что нуклеотиды грудного молока имеют более широкое физиологическое значение для растущего и развивающегося организма, послужили основанием для введения их в смеси для детского питания и приближения по концентрации и составу к таковым в грудном молоке [3].

Следующим этапом исследований стала попытка установить влияние нуклеотидов, введенных в детские смеси, на созревание плода и развитие младенца.

Наиболее наглядными оказались данные об активации иммунной системы ребенка [4]. Как известно, IgG регистрируется еще внутриутробно, IgM начинает синтезироваться сразу после рождения ребенка, IgA синтезируется наиболее медленно, и активный его синтез возникает к концу 2-3-го месяца жизни. Эффективность их выработки во многом определяется зрелостью иммунного ответа.

Для исследования были сформированы 3 группы: дети, получавшие только грудное молоко, только смеси с нуклеотидами и молочные смеси без нуклеотидов.

В результате было выявлено, что дети, получавшие формулы с нуклеотидными добавками, к концу 1-го месяца жизни и на 3-м месяце имели уровень синтеза иммуноглобулина М, примерно равный таковому у детей, находящихся на грудном вскармливании, но значительно более высокий, чем у детей, получавших простую смесь. Аналогичные результаты получены и при анализе уровня синтеза иммуноглобулина А [4].

Зрелость иммунной системы определяет эффективность вакцинопрофилактики, ведь способность к формированию иммунного ответа на прививку — это один из показателей выработки иммунитета на первом году жизни. Для примера исследовали уровень выработки антител к дифтерии у детей, находящихся на «нуклеотидной» формуле, грудном вскармливании и смесях без нуклеотидов. Уровень антител измерялся через 1 месяц после первой и после последней вакцинации. Установлено, что даже первые показатели были выше, а вторые — достоверно выше у детей, получавших смеси с нуклеотидами [4].

При исследовании влияния вскармливания смесью с нуклеотидами на физическое и психомоторное развитие детей отмечена тенденция к лучшей прибавке массы и более быстрому становлению моторной и психической функции [5].

Кроме того, есть данные, что дотация нуклеотидов способствует более быстрому созреванию нервной ткани, функций мозга и зрительного анализатора, что крайне актуально для недоношенных и морфофункционально незрелых детей, а также малышей с офтальмологическими проблемами [5].

Всем известны проблемы со становлением микробиоценоза у детей раннего возраста, особенно в первые месяцы. Это явления диспепсии, кишечные колики, повышенный метеоризм. Потребление «нуклеотидных» смесей позволяет быстрее нормализовать ситуацию, без необходимости коррекции пробиотиками. У детей, получавших смеси с нуклеотидами, реже отмечались дисфункция желудочно-кишечного тракта, неустойчивость стула, они легче переносили введение последующего прикорма.

Однако при применении смесей с нуклеотидами необходимо иметь в виду, что они сокращают частоту стула, поэтому детям с запорами их следует рекомендовать с осторожностью [6].

Особое значение эти смеси могут иметь у детей с гипотрофией, анемией, а также перенесших гипоксические нарушения в неонатальном периоде. Смеси с нуклеотидами помогают решить ряд проблем, возникающих при выхаживании недоношенных детей. В частности, речь идет о плохом аппетите и низкой прибавке массы тела в течение всего первого года жизни, кроме того, употребление смесей способствует более полноценному психомоторному развитию малышей [5].

Исходя из вышеизложенного применение смесей с нуклеотидными добавками для нас, врачей, представляет большой интерес. Рекомендовать эти смеси мы можем большому кругу детей, тем более что смеси не являются лечебными. Вместе с тем, мы считаем важным указать на возможность индивидуальных вкусовых реакций у детей раннего возраста, особенно при переводе ребенка с обычной смеси на нуклеотидсодержащую. Так, в некоторых случаях, даже при использовании смесей одной фирмы, мы отмечали у ребенка негативные реакции, вплоть до отказа от предлагаемой смеси. Однако все литературные источники утверждают, что нуклеотиды не только не влияют отрицательно на вкусовые качества, но и, напротив, улучшают их, не изменяя органолептических свойств смеси [6].

Представляем обзор смесей, содержащих нуклеотидные добавки и имеющихся на нашем рынке [7, 8]. Это сывороточные смеси фирмы «Фризленд Ньютришн» (Голландия) «Фрисолак», «Фрисомел», в которых содержатся 4 нуклеотида, идентичных нуклеотидам женского молока; сывороточная смесь «Мамекс» (Intern Nutrition, Дания), НАН («Нестле», Швейцария), «Энфамил» («Мид Джонсон», США), смесь «Симилак формула плюс» («Эббот Лабораториз», Испания/США). Количество и состав нуклеотидов в этих смесях разные, что определяется фирмой-производителем.

Все фирмы-изготовители стараются подобрать соотношение и состав нуклеотидов, приблизив его, насколько возможно технически и биохимически, к аналогичным показателям грудного молока. Совершенно ясно, что механический подход не является физиологическим. Безусловно, введение нуклеотидов в смеси для детского питания — это революционный шаг в производстве заменителей грудного молока, способствующий максимальному приближению к составу женского грудного молока. Однако никакая смесь пока не может считаться физиологически полностью идентичной этому единственному, универсальному и необходимому ребенку продукту.

Литература

1. Gyorgy. P. Biochemical aspects. Am.Y.Clin. Nutr. 24(8), 970-975.
2. Europan society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN). Committee on Nutrition: Guidelines on infant nutrition I. Recommendations on the composition of an adapted formula. Asta Paediatr Scand 1977; Suppl 262: 1-42.
3. James L. Leach, Jeffreu H. Baxter, Bruce E. Molitor, Mary B. Ramstac, Marc L Masor. Все потенциально имеющиеся нуклеотиды материнского молока на стадии лактации//Американский журнал клинического питания. – Июнь 1995. – Т. 61. – №6. – С. 1224-30.
4. Carver J. D., Pimental B., Cox WI, Barmess L. A. Dietary nucleotidi effects upon immune function in infаnts. Pediatrics 1991; 88; 359-363.
5. Uauy. R., Stringel G., Thomas R. and Quan R . (1990) Effect of dietari nucleosides on growth and maturation of the developing gut in the rat. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 10, 497-503.
6. Brunser O., Espinosa J., Araya М., Gruchet S. and Gil А. (1994) Effect of dietari nucleotide suppementation on diarrhoeal disease in infants. Asta Paediatr. 883. 188-191.
7. Кешишян Е. С., Бердникова Е. К.//Смеси с нуклеотидными добавками для вскармливания детей первого года жизни//Детское питание XXI века. – С. 24.
8. Дэвид. Новые технологии улучшения продуктов детского питания//Педиатрия. – 1997. – №1. – С. 61-62.
9. Кешишян Е. С., Бердникова Е. К. Смеси с нуклеотидными добавками для вскармливания грудных детей. Ожидаемый эффект//Педиатрия. Consilium medicum. – Приложение №2. – 2002. – С. 27-30.

Е. С. Кешишян, доктор медицинских наук, профессор
Е. К. Бердникова
МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, Москва

Как-то, опробовав новый амплификатор, коллега в шутку хвастался, что теперь синтезированную ДНК он может хоть на хлеб намазывать. Естественно, это была только шутка. Он вовсе не собирался этого делать, чтобы «излечивать весь организм». Почему? Может, потому что кандидат биологических наук?

Получить чистую ДНК не сложно и в домашних условиях:

И будь она эликсиром жизни, можно было бы оздоравливаться с ее помощью сколько угодно.

Первым делом мне захотелось выяснить, что в реальности говорит наука на тему полезности нуклеиновых кислот и нуклеотидов в пище. Оказалось, что работы на эту тему действительно есть, хотя их не очень много, учитывая, что тема изучается давно. Сухой остаток многолетних копаний многочисленных исследователей таков: безнуклеотидная диета, возможно, слегка изменяет иммунный статус.

Надо сказать, что взрослый человек, способный кушать зерно, на безнуклеотидной диете явно не находится. При этом даже на безнуклеотидной диете в исследованиях не наблюдается снижения веса тела и размера лимфоидной ткани. Возможно, что слабое иммуномодулирующее действие вовсе не связано с питательными свойствами нуклеотидов, а идёт другими путями.

Иными словами, наука не знает причин, по которым среднему человеку стоило бы обогащать нуклеотидами еду. Он может спокойно жить даже на полностью безнуклеотидной диете. Почему так получается? Потому что организм человека способен синтезировать нуклеотиды сам. Он может усваивать нуклеозиды из продуктов питания, может использовать собственные нуклеотиды повторно, а компенсировать недостаток собственным синтезом de novo.

Кстати, не все с этим согласны. «Нуклеотиды мы ни откуда не получаем, если не употребляем живую пищу: сырые фрукты, овощи, зелень…», — гласит в интернете очередная «народная мудрость» вопреки устоявшимся медицинским фактам. Ее автор пополняет список лузеров.

Итак, в самом первом приближении схема нуклеотидного обмена выглядит следующим образом:

У здорового человека вся система работает нормально, и про нуклеотидный обмен он может спокойно забыть — это не его дело, организм и так обо всём позаботится.

Если же механизм нарушен на каком-то из этапов, то могут возникнуть проблемы. Разберем их, чтобы полнее оценить критичность ДНК как нутриента.

Дефицит нуклеотидов

Недостаток нуклеотидов в организме клинически проявляется мегалобластной анемией: из-за нарушения синтеза ДНК активно делящиеся клетки-предшественники эритроцитов не могут завершить свой клеточный цикл.

Анемия может возникнуть, если нарушена способность к синтезу нуклеотидов. Один из вариантов такого нарушения — оротацидурия, когда в силу генетических причин существует избыточное выведение оротовой кислоты (вещества-предшественника пиримидиновых нуклеотидов). В этом случае больным действительно назначают прием пиримидиновых нуклеотидов. Однако оротацидурия — крайне редкое наследственное заболевание, которое проявляется еще в раннем детстве. До сих пор по всему миру описаны лишь считанные десятки (!!) случаев — это исчезающе мало. Поэтому я могу быть абсолютно уверена, что среди читателей моего блога нет ни одного страдающего дефицитом нуклеотидов вследствие такого ферментативного дефекта.

Зато не могу быть уверена насчет другого. Синтез нуклеотидов может страдать вследствие нарушения цикла фолата. Основная причина тут — дефицит двух витаминов: самого фолата (витамина B9) и/или кобаламина (витамина B12).

Фолат (B9) присутствует в широком спектре продуктов: фрукты, зелень, крупы, мясо, молоко, яйца, морепродукты. Он есть даже в пророщенной пшенице, хотя в хлебе его вдвое больше.

А вот кобаламин (B12) пока найден лишь в продуктах животного происхождения. Всем вегетарианцам этот факт изрядно портит жизнь в прямом и переносном смысле. B12 — единственное вещество, которое они вынуждены принимать в таблетках. Что здесь изменит поедание пророщенных зерен? B12 там нет. Проростки могут компенсировать «нуклеотидный голод» организма, но этим не удастся избавиться от остальных последствий авитаминоза, самое неприятное из которых — необратимое токсическое поражение нервных клеток. Усиленное потребление нуклеотидов с пищей приведет к тому, что авитаминоз проявится не анемией, а сразу неврологическими симптомами. Потому первое, что показано при явном дефиците B12, — немедленно к врачу за инъекцией витамина.

Гиповитаминоз по B12 — достаточно распространенное явление среди вегетарианцев, включая ово- и лактовегетарианцев. Есть такая странная поговорка: человек есть то, что он ест. И те вегетарианцы, которые не хотят стать «овощами» по итогам своей диеты, принимают B12.

В свою очередь, не-вегетарианцы могут спросить себя: насколько регулярно в их рационе присутствуют продукты животного происхождения (точнее, говяжего и рыбного происхождения, поскольку яйца и кура, например, не слишком богаты B12)? Стакан-другой молока в день? Или говяжья печень пару раз в неделю? Если да, то волноваться нечего.

Если нет, то стоит задуматься. Ибо гиповитаминозы, в отличие от страстей по ДНК, вещь куда более реальная.

Вот, например, результаты исследования NHANES в США:

Прежде всего отметим, что с возрастом уровень витамина в крови у людей снижается, а риск гиповитаминоза возрастает. И вспомним один из любимых аргументов якобы в пользу нуклеотидных пищевых добавок: мол, с возрастом нуклеотиды в нашем организме синтезируются всё хуже и хуже. При этом, конечно, о витаминах ни слова не говорится.

Верхние две строчки таблицы в сумме дают проценты, соответствующие клинической недостаточности витамина B12 (уровень ≤ 200 pg/mL). Это 3.2% людей в возрасте от 51 года и 1.5-1.7% людей в возрасте от 19 до 50 лет. И это в Штатах, где люди вообще-то кушают. При таком низком уровне витамина часто уже наблюдаются гематологические и неврологические симптомы, хотя люди могут долго их не замечать или игнорировать. Мы помним, однако, что возникающие при этом повреждения нервной системы не полностью обратимы.

Еще больше людей имеют концентрацию витамина в крови на уровне субклинической недостаточности (200–350 pg/mL). В возрастных группах от 19 лет таких людей более 20%. Субклиническая недостаточность бессимптомна, хотя при неврологическом обследовании у некоторых людей выявляются небольшие изменения.

Дефицит фолата (B9) встречается реже, но тоже встречается. Среди пожилых людей в Великобритании частота метаболически значимого дефицита составила 2-22% по B9 и 3-28% по B12 (везде риск явно возрастает с возрастом). В Мексике обследовали 2099 детей в возрасте от 1 до 6 лет и наблюдали частоту дефицита 3.2% по B9 и 7.7% по B12. Или, может, их тоже стоит покормить нуклеотидами, чтобы авитаминоз был не так заметен?

Еще раз, это реальные проценты, причем в странах, где люди достаточно обеспечены продуктами питания (США, UK) или действуют программы по обогащению продуктов питания фолиевой кислотой (Мексика). Если кто-то найдет данные о распространенности дефицитов B9 и B12 в России — буду признательна.

Этим вопросы синтеза нуклеотидов исчерпываются. И снова мы можем констатировать, что с синтезом всё в порядке у нормально питающегося и не испытывающего дефицита витаминов человека, и никаких причин искать внешние источники нуклеотидов у него нет.

Но остаётся еще один вопрос, как ни странно, не менее актуальный: в отдельных случаях избыток нуклеотидов может наносить организму вред.

Избыток нуклеотидов

Дело в том, что при разрушении излишка азотистых оснований (конкретно — пуриновых оснований) образуется мочевая кислота, а способность организма выводить её ограничена и часто бывает нарушена в силу разных причин (диета здесь играет далеко не главную роль). Когда организм не справляется, содержание мочевой кислоты в сыворотке крови повышается, и возникает состояние гиперурикемии.

Само по себе это состояние относительно безвредно и не имеет симптомов. Оно достаточно распространено: 10-50% населения в зависимости от региона (около 20% в США, около 25% в Китае, 49% на Сейшелах). Удалось даже найти совсем свежие данные по России: 17%. То есть можно утверждать почти наверняка, что среди моих читателей найдется обладатель бессимптомной гиперурикемии.

Не стоило бы вообще волноваться из-за какого-то бессимптомного состояния, но с возрастом гиперурикемия может стать причиной подагры — болезненного поражения суставов вследствие отложения в них мочевой кислоты, а также поражения почек.

Подагрой страдают 1-10% населения западного мира (7% в Великобритании, 4% в Штатах). В России сообщалось о частоте подагры 0.1%. Возможно, у нас еще всё впереди: со временем распространенность гиперурикемии растет, вместе с распространением вызывающих её факторов. Основные из них — алкоголь, фруктоза и содержащие её газированные напитки, ожирение и метаболический синдром, употребление диуретиков. На фоне этих факторов особенности диеты играют малозаметную роль, и тем не менее она есть: к подагре, например, предрасполагает высококалорийная диета с высоким содержанием мяса и морепродуктов. Соответственно, лечение гиперурикемии и подагры подразумевает диету с низким содержанием пуриновых нуклеотидов, из которой в том числе исключены молодые ткани растений и животных.

Девять из десяти случаев гиперурикемии связаны с нарушением выведения мочевой кислоты, в одном из десяти случаев причиной является избыток пуриновых оснований.

Токсический избыток пуриновых метаболитов может возникать в силу генетических причин, таких как слабость механизма повторной утилизации нуклеотидов («пути сбережения»), поломка в системе регуляции синтеза (синтез не прекращается, хотя нуклеотидов достаточно), нарушения обмена фруктозы. К этому ряду заболеваний относятся синдром Синдром Лёша-Нихена (частота при рождении от 1/380,000 до 1/235,000), тяжёлый комбинированный иммунодефицит в результате дефекта аденозиндеаминазы (ADA-SCID, частота при рождении между 1/200,000 и 1/1,000,000, частоты по данным базы Orphanet). Заболевания проявляются в раннем детстве. Они достаточно редкие, но всё же встречаются в миллионы раз чаще, чем нарушение синтеза нуклеотидов — вышеописанная оротацидурия.

Итак, собирая всё вместе:

1) Здоровому и полноценно питающемуся человеку нет причин отслеживать присутствие нуклеиновых кислот, нуклеотидов или азотистых оснований в пище — ни с целью увеличения их потребления, ни с целью избегания.

2) При патологии необходимость обращать внимание на содержание нуклеотидов в пище в основном связана с вредностью их избытка для организма, тогда как нарушение синтеза нуклеотидов чаще всего является симптомом дефицита витаминов B9 и/или B12.

3) Самое главное в важных вопросах, — таких как характер питания, но и не только, — не лениться разбираться в них глубоко и ещё глубже, чем это сделано в моем посте.