В каких лекарствах содержится гидроксихинолин

Èìè ìîæíî âûëå÷èòü ïîíîñ è îñëåïíóòü.

Ïîýòîìó ßïîíèÿ çàïðåòèëà âñå ãèäðîêñèõèíîëèíû.
Ïðàâèòåëüñòâà íåêîòîðûõ äðóãèõ ñòðàí òàêæå ïðåäïðèíÿëè äåéñòâèÿ â îòíîøåíèè ýòèõ ëåêàðñòâ.
Êëèîõèíîë çàïðåùåí â Äîìèíèêàíñêîé ðåñïóáëèêå, Ãîíäóðàñå, Íåïàëå, ÑØÀ, Ìàëàéçèè, Ïàêèñòàíå, Èñïàíèè, Çèìáàáâå; èçúÿò èç îáðàùåíèÿ â Èòàëèè, Íîðâåãèè, Ãîëëàíäèè, Øâåöèè; çàïðåùåíî èìïîðòèðîâàòü åãî â Ñàóäîâñêóþ Àðàâèþ; è åãî èñïîëüçîâàíèå îãðàíè÷åíî â Àâñòðàëèè, Ôðàíöèè, Âåëèêîáðèòàíèè, Øâåéöàðèè, Çàìáèè è íà Êóáå.
Âñå ïðîèçâîäíûå ãèäðîêñèõèíîëèíîâ çàïðåùåíû â Áàíãëàäåø; èçúÿòû ñ ðûíêà íà Êèïðå, â Äàíèè, Èòàëèè, Òóðöèè, íà Ôèëèïïèíàõ; è îãðàíè÷åíû â Âåíåñóýëå.

Êëèîõèíîë è äðóãèå ãèäðîêñèõèíîëèíû èíîãäà òàêæå èñïîëüçóþòñÿ â ìàçÿõ è êðåìàõ äëÿ êîæè äëÿ ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ âèäîâ êîæíîé ñûïè.
È îïÿòü – èõ èñïîëüçîâàíèå âûçûâàåò ñîìíåíèÿ. Êëèîõèíîë èñïîëüçîâàëñÿ â ëå÷åíèè ðåäêîé äåòñêîé áîëåçíè êîæè – acrodermatitis enteropathica.
Ñ 1973 ã. ñóùåñòâóþò ïîäòâåðæäåíèÿ, ÷òî ýôôåêòèâíåå è áåçîïàñíåå ëå÷èòü åå ñîëÿìè öèíêà.

Íåäàâíèå èñïûòàíèÿ â ÑØÀ ñ ó÷àñòèåì æèâîòíûõ è ëþäåé ïîêàçûâàþò, ÷òî êëèîõèíîë,
èñïîëüçóåìûé â êðåìàõ äëÿ ëå÷åíèÿ îïðåëîñòè ó ìëàäåíöåâ è äðóãèõ êîæíûõ ñîñòîÿíèé, ëåãêî âñàñûâàåòñÿ â îðãàíèçìå.
Â èñïûòàíèÿõ íà æèâîòíûõ âñå ëå÷åííûå êëèîõèíîëîì ñîáàêè òåðÿëè âåñ, ñòàíîâèëèñü àïàòè÷íûìè è õóæå ðåàãèðîâàëè íà ðàçäðàæèòåëè, à ó ÷åòâåðûõ èç íèõ ïðè îáñëåäîâàíèè îáíàðóæèëîñü íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè.
Îäíà ñîáàêà ïîãèáëà ÷åðåç 15 äíåé ïîñëå ëå÷åíèÿ, à ó äðóãîé ðàçâèëñÿ ïàðàëè÷ çàäíèõ êîíå÷íîñòåé.
Àâòîðû èññëåäîâàíèÿ îòìåòèëè, ÷òî ýòîò ïàðàëè÷ áûë èäåíòè÷åí òîìó, êîòîðûé îïèñûâàëñÿ â ñîîáùåíèÿõ î ïåðîðàëüíîì óïîòðåáëåíèè êëèîõèíîëà.
Àâòîðû äåëàëè âûâîä, ÷òî äëèòåëüíîå íàêîæíîå óïîòðåáëåíèå ýòèõ ëåêàðñòâ, îñîáåííî ïðè ëå÷åíèè îïðåëîñòè ó ìëàäåíöåâ, ìîæåò íàíåñòè âðåä ïå÷åíè.

Íåäàâíî Âñåìèðíàÿ Îðãàíèçàöèÿ Çäðàâîîõðàíåíèÿ âûñêàçàëàñü î ãèäðîêñèõèíîëèíàõ æåñòêî:
“Ïîáî÷íûå ýôôåêòû, ñâÿçàííûå ñ ãèäðîêñèõèíîëèíàìè, õîòÿ è íå÷àñòû, íî ìîãóò áûòü
òÿæåëûìè. Èñïîëüçîâàíèå ýòèõ ïðîäóêòîâ â ëå÷åíèè îñòðîé äèàðåè è àìåáèîçà íå ìîæåò áûòü îïðàâäàíî, è ñëåäîâàòåëüíî, íåò îñíîâàíèé äëÿ èõ äàëüíåéøåãî ïðîèçâîäñòâà è ïðîäàæè”.

ËÅ×ÈÌ ÏÎÍÎÑ – ÎÍ ÎÁÛ×ÍÎ ÂÎÇÍÈÊÀÅÒ ÎÒ ÏÈÙÈ Ñ ÀÍÒÈÁÈÎÒÈÊÀÌÈ È ÊÎÍÑÅÐÂÀÍÒÀÌÈ

Äèàðåÿ (íàðîäíîå íàçâàíèå – ïîíîñ) ïàòîëîãè÷åñêîå ñîñòîÿíèå, ïðè êîòîðîì ó áîëüíîãî íàáëþäàåòñÿ ó÷àù¸ííàÿ (áîëåå 3 ðàç â ñóòêè) äåôåêàöèÿ, ïðè ýòîì ñòóë ñòàíîâèòñÿ âîäÿíèñòûì…

***
Êîãäà äåâÿòíàäöàòèëåòíÿÿ Ìèåêî Õîøè [Mieko Hoshi] â èþíå 1969 ã. çàáîëåëà äèàðååé, è âðà÷è íèêàê íå ìîãëè óëó÷øèòü åå ñîñòîÿíèå, äåâóøêå â êîíöå êîíöîâ äàëè êëèîõèíîë.
Íàó÷íîå èìÿ ëåêàðñòâ: ãèäðîêñèõèíîëèí èëè éîäîõëîðãèäðîêñèõèí (èçâåñòíûé òàêæå êàê 5-õëîð-7-éîä-8-îêñèõèíîëèí).

Âñêîðå ïîñëå ýòîãî ó íåå íàñòóïèë âðåìåííûé ïàðàëè÷ ëèöåâûõ ìûøö, èç-çà ÷åãî îíà íà íåñêîëüêî äíåé ïîòåðÿëà ñïîñîáíîñòü ãîâîðèòü.
Êîãäà ýòà ïðîáëåìà èñ÷åçëà, ó íåå ïîÿâèëîñü ÷óâñòâî îíåìåíèÿ â íîãàõ, êîòîðîå âñå óñèëèâàëîñü è ðàñïðîñòðàíÿëîñü ïî âñåìó òåëó, ïîêà íå ïðèâåëî ïî÷òè ê ïîëíîìó ïàðàëè÷ó.
Â îêòÿáðå 1969 ã. îíà òàêæå ïîòåðÿëà çðåíèå.
Ê íà÷àëó 1970 ã. ñòàëî ÿñíî, ÷òî Ìèåêî – îäíà èç 11000 æåðòâ çàáîëåâàíèÿ ïîä íàçâàíèåì ïîäîñòðàÿ ìèåëî-îïòè÷åñêàÿ íåâðîïàòèÿ (ÏÌÎÍ), êîòîðàÿ ìåæäó 1955 è 1970 ãã. îõâàòèëà âñþ ßïîíèþ.

***
Áûëî ïîòðà÷åíî ìíîãî ëåò, ÷òîáû îáíàðóæèòü ïðè÷èíó ýòîãî çàáîëåâàíèÿ.
7 àâãóñòà 1970 ã. ÿïîíñêèå ó÷åíûå ñîîáùèëè, ÷òî âîçìîæíîé ïðè÷èíîé áûë êëèîõèíîë.
Íå ïðîøëî è ìåñÿöà, êàê ÿïîíñêîå ïðàâèòåëüñòâî çàïðåòèëî âñå 186 ãèäðîêñèõèíîëèíîâ íà ðûíêå ëåêàðñòâ.

Êëèîõèíîë áûë àêòèâíûì èíãðåäèåíòîì â òàêèõ øèðîêî ïðèìåíÿâøèõñÿ ïðîòèâîäèàðåéíûõ ïðåïàðàòàõ, êàê Ýíòåðî-Âèîôîðì è Ìåêñàôîðì, ïðåäëàãàåìûõ øâåéöàðñêîé ôèðìîé Ciba-Geigy.

Âïåðâûå Ciba âûâåëà íà ðûíîê êëèîõèíîë (Ýíòåðîñåïòîë) åùå â 1900 ã. â êà÷åñòâå ïðèñûïêè äëÿ ðàí ïîä íàçâàíèåì Âèîôîðì.

Â 1934 ã.Ciba ïðåäëîæèëà åãî äëÿ ïåðîðàëüíîãî èñïîëüçîâàíèÿ ïîä íàçâàíèåì Ýíòåðî-Âèîôîðì.

Ïðîøåë ëèøü ãîä ïîñëå ïîÿâëåíèÿ ïðåïàðàòà íà ðûíêå ëåêàðñòâ, êàê Ciba ïîëó÷èëà
ñîîáùåíèå îò àðãåíòèíñêèõ âðà÷åé, â êîòîðîì îïèñûâàëèñü òå æå ñàìûå ïîáî÷íûå
ýôôåêòû, ÷òî íàáëþäàëèñü ïîçäíåå ó ÿïîíñêèõ ïàöèåíòîâ.

Èñïûòàíèÿ íà æèâîòíûõ â êîíöå 1930-õ ãã. ïîêàçàëè, ÷òî ïðåïàðàò âûçûâàë êîíâóëüñèè ó êîøåê. ïðè÷åì íåêîòîðûå çàêîí÷èëèñü ñìåðòüþ.
Â íà÷àëå 1960-õ ãã. Ciba-Geigy ïîëó÷èëà ìàòåðèàëû èññëåäîâàíèé, èç êîòîðûõ áûëî âèäíî, ÷òî ñîáàêè ñ äèàðååé, ëå÷åííûå Ýíòåðî-Âèîôîðìîì, óìèðàëè â êîíâóëüñèÿõ.
Â 1966 ã. äð. Îëëå Õàíññîí [Olle Hansson] èç Øâåöèè âìåñòå ñ îäíèì øâåäñêèì îôòàëüìîëîãîì îïóáëèêîâàë ñîîáùåíèå â The Lancet îá àòðîôèè çðèòåëüíîãî íåðâà è ñëåïîòå, ïðè÷èíîé êîòîðûõ áûë ýòîò ïðåïàðàò.
Â 1972 ã. æåðòâû ïðåïàðàòà èç ßïîíèè ïîäàëè â ñóä íà Ciba-Geigy, íî ëèøü øåñòü ëåò ñïóñòÿ ôèðìà ïðèíåñëà èì ñâîè èçâèíåíèÿ è âûïëàòèëà çíà÷èòåëüíûå ñóììû â âîçìåùåíèå óùåðáà.

Îäíàêî Ciba-Geigy îòêàçûâàëàñü ïðèçíàòü, ÷òî ëåêàðñòâî îïàñíî.
Â ïðåññ-ðåëèçå 1980 ã. ôèðìà óòâåðæäàëà, ÷òî “íå èìååòñÿ íåîïðîâåðæèìûõ íàó÷íûõ äîêàçàòåëüñòâ òîãî, ÷òî êëèîõèíîë (Ýíòåðîñåïòîë) âûçûâàåò ÏÌÎÍ”.

Â ïðåññ-ðåëèçå ãîâîðèëîñü, ÷òî ñîãëàñèå âîçìåñòèòü óùåðá ïàöèåíòàì â ßïîíèè “íå ïðîòèâîðå÷èò ðåøåíèþ è â äàëüíåéøåì ïðåäëàãàòü ïðîäóêòû, ñîäåðæàùèå êëèîõèíîë. Ó÷èòûâàÿ ÷ðåçâû÷àéíóþ ðåäêîñòü ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ çà ïðåäåëàìè ßïîíèè, Ciba-Geigy ñ÷èòàåò, ÷òî â ÿïîíñêîé ýïèäåìèè ÏÌÎÍ 1955-70 ãã. ñâîþ ðîëü ñûãðàëè îäèí èëè áîëåå äîïîëíèòåëüíûõ ôàêòîðîâ…
Òàêèå ïðîäóêòû, êàê Ýíòåðî-Âèîôîðì è Ìåêñàôîðì áåçâðåäíû è íàäåæíû, åñëè èñïîëüçîâàòü èõ ñîãëàñíî óêàçàíèÿì.”

Ìåäèêè âûñêàçûâàëè èíîå ìíåíèå, ÷åì Ciba-Geigy.

Êëèíèöèñòû èç Àíãëèè, Àâñòðàëèè, Øâåéöàðèè, Øâåöèè, Äàíèè, Íèäåðëàíäîâ è ÑØÀ îïèñûâàëè ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ðàçâèâàëèñü íåâðîëîãè÷åñêèå ñèìïòîìû ïðè ïðèåìå éîäîõëîðãèäðîêñèõèíà, äèéîäîãèäðîêñèõèíà èëè áðîêñèõèíîëèíà. Ó ýòèõ áîëüíûõ êëèíè÷åñêèå ñèìïòîìû, äîçèðîâêè è ïðîäîëæèòåëüíîñòü òåðàïèè áûëè ñõîæè ñ òåìè, êîòîðûå îòìå÷àëèñü â èñòîðèÿõ áîëåçíè ÿïîíñêèõ ïàöèåíòîâ ñ ÏÌÎÍ. Íàðÿäó ñ âîçðàñòàþùèì êîëè÷åñòâîì äîêàçàòåëüñòâ, ñâÿçûâàþùèõ ãèäðîêñèõèíîëèíû ñ ÏÌÎÍ, âîçíèêàëè ñîìíåíèÿ â ýôôåêòèâíîñòè ýòèõ ïðîäóêòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ äèàðåè.

Îäèí èññëåäîâàòåëü òàê ãîâîðèò îá îòñóòñòâèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ, ñâèäåòåëüñòâóþùèõ îá ýôôåêòèâíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ ãèäðîêñèõèíîëèíîâ:
“Â äåéñòâèòåëüíîñòè, ýòè ñðåäñòâà êàæóòñÿ áåñïîëåçíûìè ïðè ëþáîì âèäå äèàðåè, êðîìå àìåáíîé, è äàæå òîãäà îíè íå ÿâëÿþòñÿ ëåêàðñòâîì âûáîðà. Ëåêàðñòâåííàÿ òîêñè÷íîñòü ñ äåãåíåðàöèåé ñåò÷àòêè îêàçàëàñü âûñîêèì ðèñêîì äëÿ òàêîãî íåýôôåêòèâíîãî ñðåäñòâà.”

Àìåðèêàíñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àññîöèàöèÿ óòâåðæäàåò ñëåäóþùåå:
“Êëèîõèíîë (éîäîõëîðãèäðîêñèëèíÝíòåðîñåïòîë) è èîäîõèíîë (äèéîäîãèäðîêñèõèí)
ïðèìåíÿëèñü äëÿ ïðîôèëàêòèêè “äèàðåè ïóòåøåñòâåííèêîâ”, íî äîêàçàòåëüñòâà èõ
ýôôåêòèâíîñòè îòñóòñòâóþò… Íåðàçáîð÷èâîå èñïîëüçîâàíèå òàêèõ ïîòåíöèàëüíî
òîêñè÷íûõ ïðåïàðàòîâ ÿâëÿåòñÿ íåîïðàâäàííûì.”

Àâòîðèòåòíûé ôàðìàöåâòè÷åñêèé ñïðàâî÷íèê Ìàðòèíäåéë [Martindale] ñ îïðåäåëåííûì
îïòèìèçìîì îòìå÷àåò, ÷òî “áîëüøèíñòâî ïåðîðàëüíûõ ïðåïàðàòîâ ãðóïïû
ãàëîãåíèðîâàííûõ ãèäðîêñèõèíîëèíîâ áûëè èçúÿòû, ïîñëå òîãî êàê áûëà óñòàíîâëåíà
ñâÿçü ìåæäó êëèîõèíîëîì è ïîäîñòðîé ìèåëî-îïòè÷åñêîé íåâðîïàòèåé (ÏÌÎÍ)”.

Âñå ôèðìû íåïðîñòèòåëüíî ìåäëåííî èçûìàëè ñ ðûíêà ýòè îïàñíûå ëåêàðñòâà.
Ciba-Geigy, íà êîòîðóþ ñ íà÷àëà 1970-õ ãã. îêàçûâàëîñü äàâëåíèå, â íîÿáðå 1982 ã. íàêîíåö îáúÿâèëà î ñâîåì íàìåðåíèè “ñâåðíóòü” ïðîèçâîäñòâî è ïðîäàæó ïåðîðàëüíûõ ïðåïàðàòîâ êëèîõèíîëà â òå÷åíèå 3-5 ëåò.
Ôèðìà ïî-ïðåæíåìó íàñòàèâàëà, ÷òî ýòî ðåøåíèå íå áûëî ñâÿçàíî ñ òîêñè÷íîñòüþ ëåêàðñòâà, à ñêîðåå îòðàæàëî íîâûå ðàçðàáîòêè â ëå÷åíèè äèàðåéíûõ çàáîëåâàíèé. Äð. Îëëå Õàíñîí îòìåòèë, ÷òî ýòî ðåøåíèå “çàïîçäàëî íà 15 ëåò” è äîëæíî áûëî âñòóïèòü â ñèëó íåìåäëåííî ïîñëå åãî ïðèíÿòèÿ.
Â íîÿáðå 1984 ã.
Ciba-Geigy îáúÿâèëà, ÷òî “óñêîðèò” ñâîþ ïåðâîíà÷àëüíóþ ïðîãðàììó è ïðåêðàòèò
ïîñòàâêè ýòèõ ïðîäóêòîâ “ê êîíöó ïåðâîãî êâàðòàëà 1985 ã.”

Âåäóùèé êëèíè÷åñêèé ôàðìàêîëîã äð. Ýíäðþ Õåðêñõàéìåð [Andrew Herxheimer] èç
Âåëèêîáðèòàíèè îáúÿñíèë, ÷òî ïîñêîëüêó êëèîõèíîë äåñÿòèëåòèÿìè áûë òàêèì
ïðèáûëüíûì ëåêàðñòâîì, òî êîãäà îáíàðóæèëîñü, ÷òî îí âûçûâàåò êàòàñòðîôè÷åñêèå
íåâðîëîãè÷åñêèå ïîñëåäñòâèÿ, ôèðìà îêàçàëàñü ïåðåä äèëåììîé. “Èçúÿòèå ëåêàðñòâà
îñëàáèëî áû åå ïîçèöèþ ñ þðèäè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ.

Âåðîÿòíî, ýòî áûëî îñíîâíîé ïðè÷èíîé ïðîâîäèìîé ôèðìîé ïîëèòèêè íàñòîé÷èâîãî îòðèöàíèÿ îïàñíîñòåé ëåêàðñòâà è ïðîäîëæàþùèõñÿ óâåðåíèé â åãî ïîëüçå,” – ñêàçàë äð. Õåðêñõàéìåð.

Îí äîáàâèë, ÷òî îáúÿâëåíèå â 1982 ã. î ïîýòàïíîì èçúÿòèè “ìîæåò ñïàñòè ëèöî ôèðìû, íî çà ýòî ïðèäåòñÿ ïëàòèòü åùå íåñêîëüêèìè ãîäàìè íåýôôåêòèâíîãî è îïàñíîãî ëå÷åíèÿ.

Çàäåðæêà çàïðåòà êëèîõèíîëà (Ýíòåðîñåïòîëà) óæå ñòàëà ñêàíäàëüíîé: 12 ëåò ïðîøëî ìåæäó áîëüøîé òðàãåäèåé, âûçâàííîé ëåêàðñòâàìè, è çàïðåòîì íà ïðèìåíåíèå ýòîãî ëåêàðñòâà.
Çà÷åì æå äîáàâëÿòü åùå 3-5 ëåò?
Âñåì ôèðìàì-èçãîòîâèòåëÿì è ðàñïðîñòðàíèòåëÿì ãèäðîêñèõèíîëèíîâ èäåÿ óæå ÿñíà: ïðåêðàòèòü íåìåäëåííî.”

(íèæå: ôèðìåííîå íàèìåíîâàíèå (íàçâàíèå ôèðìû) – èíãðåäèåíòû)

ÏÐÎÄÓÊÒÛ, ÑÎÄÅÐÆÀÙÈÅ ÖÈËÎÕÈÍÎË:

ÈÍÄÈß:
Aldiamycin (Alkem) – êëèîõèíîë, ñòðåïòîìèöèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ïåêòèí
Dysfur Plus (Biological E) – êëèîõèíîë, ôóðàçîëèäîí, àòðîïèí
ÈÍÄÎÍÅÇÈß:*
Bintaform (Bintang T)
Diarent (Kenrose) – êëèîõèíîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ïàïàâåðèí, âèòàìèíû Â,
âèñìóòà êàðáîíàò
Diarent sp. (Kenrose) – êëèîõèíîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, êàîëèí, âèòàìèíû Â,
âèñìóòà êàðáîíàò, òàíèíà àëüáóìèíàò
Diastop (Conmed) – êëèîõèíîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, êàîëèí, ïàïàâåðèí, âèòàìèíû
Â
Diastop ñèðîï (Conmed) – êëèîõèíîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, êàîëèí, ïåêòèí,
âèòàìèíû Â
Enterobiotic (Iew Interbat) – êëèîõèíîë, íåîìèöèí, ôóðàçîëèäèí, êàîëèí, ïåêòèí,
ïàïàâåðèí
Enterodiastop (Combiphar) – êëèîõèíîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ïàïàâåðèí, âèòàìèíû
Â
Enterosept (Soho) – êëèîõèíîë
Enteroviosulfa (Kimia Farma) – êëèîõèíîë, ñóëüôàãóàíèäèí, ïàïàâåðèí, âèòàìèíû Â
Himaform Sulfa (Himajaya) – êëèîõèíîë, ñóëüôàãóàíèäèí, áåëëàäîííà, ïàïàâåðèí,
âèòàìèíû Â
Koniform (Konimex) – êëèîõèíîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ïàïàâåðèí, õëîðôåíèðàìèí
Libroform (Bin. Toedjoe) – êëèîõèíîë, ñóëüôàäèìèäèí, áåëëàäîííà, õëîðîõèí
Iifural (Pharos Chemie) – êëèîõèíîë, íèôóðîêñàçèä
Sulfa Plus (Iellco) – êëèîõèíîë, ñóëüôàãóàíèäèí, ïàïàâåðèí, âèòàìèíû Â
Viostreptin (Bernofarm) – êëèîõèíîë, ñòðåïòîìèöèí, ñóëüôàãóàíèäèí, êàîëèí,
âèòàìèíû Â
Viosulfon (Pharos Indon.) – êëèîõèíîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, âèòàìèí Ê, ïàïàâåðèí,
âèñìóòà êàðáîíàò
ÌÅÊÑÈÊÀ (1987):
Di-Sulkin (Arlex) – êëèîõèíîë, ïåêòèí, äèìåòèêîí
Solfurol (Solfran) – êëèîõèíîë, ôóðàçîëèäîí, êàîëèí, ïåêòèí, ãîìàòðîïèíà
ìåòèëáðîìèä
Suyodil (Farmacos Cont) – êëèîõèíîë, êàîëèí, ïåêòèí
Viotalidina (Carnot) – êëèîõèíîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë
Yosul (Rigers) – êëèîõèíîë, ïàïàâåðèí, àêòèâèðîâàííûé óãîëü
Yosul sp (Rigers) – êëèîõèíîë, êàîëèí, ïåêòèí, ãîìàòðîïèíà ìåòèëáðîìèä
ÑÐÅÄÍÈÉ ÂÎÑÒÎÊ:
Entox (Wyeth) – êëèîõèíîë, äèãèäðîñòðåïòîìèöèí, àòòàïóëüãèò
ÒÀÈËÀÍÄ:
Chlorotracin (Chew Bros.) – êëèîõèíîë, õëîðàìôåíèêîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë
Quinoxthaline (T P Drug Lab) – êëèîõèíîë, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë
Vanoform (Vana) – êëèîõèíîë, íåîìèöèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ôóðàçîëèäîí,
êàîëèí, ãîìàòðîïèíà ìåòèëáðîìèä
ÏÐÎÄÓÊÒÛ, ÑÎÄÅÐÆÀÙÈÅ ÄÐÓÃÈÅ ÃÈÄÐÎÊÑÈÕÈÍÎËÈÍÛ:
ÈÍÄÈß:
Amicline Plus (Griffon) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, îêñèòåòðàöèêëèí, õëîðîõèí
Chlorambin (AFD) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, íåîìèöèí, êàîëèí, ïåêòèí, áåëëàäîííà
Chlorambin òàáëåòêè (AFD) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ìåòðîíèäàçîë
Saril (Rallis) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ñòðåïòîìèöèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ïåêòèí,
òàíèíà àëüáóìèíàò
ÈÍÄÎÍÅÇÈß:*
Diarex òàáëåòêè (Pharmac Apex) – äèéîäîãèäðîêñèõèí,, ñòðåïòîìèöèí,
áàöèòðàöèí, êàîëèí, ïåêòèí, âèòàìèí Ê
Diarex ñóñïåíçèÿ (Pharmac Apex) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ñòðåïòîìèöèí,
ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, êàîëèí, íàòðèÿ öèòðàò, âèòàìèíû Â
Quixalin (Squibb) – ãàëõèíîë
ÌÅÊÑÈÊÀ (1987):
Bontal (Farmacos Cont) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë,
àêòèâèðîâàííûé óãîëü, ãîìàòðîïèíà ìåòèëáðîìèä
Colfur (Wallace) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, êîëèñòèí, ôóðàçîëèäîí, äèöèêëîìèí
Diarim (Rimsa) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôóðàçîëèäîí, ïåêòèí, àòòàïóëüãèò,
ãîìàòðîïèíà ìåòèëáðîìèä
Dipec (Yauquimia) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôóðàçîëèäîí, êàîëèí, ïåêòèí,
ãîìàòðîïèíà ìåòèëáðîìèä
Entero Diyod (Serral) – äèéîäîãèäðîêñèõèí
Entero Diyod Compuesto (Serral) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ñóêöèíèëñóëüôàòèàçîë,
ïàïàâåðèí
Enterocarbin (Index) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ñóêöèíèëñóëüôàòèàçîë,
ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, àêòèâèðîâàííûé óãîëü, ãîìàòðîïèíà ìåòèëáðîìèä
Oxibeldina òàáëåòêè (Lagesa) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë,
áåëëàäîííà
Oxibeldina ñóñïåíçèÿ (Lagesa) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë,
ãîìàòðîïèíà ìåòèëáðîìèä
Prometac (Provit) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ãîìàòðîïèíà
ìåòèëáðîìèä
Stopen (Berman) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, êàîëèí, ïåêòèí,
ãîìàòðîïèíà ìåòèëáðîìèä
Vioftalyl (Bigaux) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ïåêòèí
Vioftalyl ñóñïåíçèÿ (Bigaux) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ïåêòèí,
ýêñòðàêò ñêîïîëèè
Zetaquin (Kener) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôòàëèëñóëüôàòèàçîë, ãîìàòðîïèíà
ìåòèëáðîìèä
ÏÀÊÈÑÒÀÍ:
Äèéîäîãèäðîêñèõèí (Ethical)
Äèéîäîãèäðîêñèõèí (PVP)
Äèéîäîãèäðîêñèõèí (Sibro)
Äèéîäîãèäðîêñèõèí (Unexo)
Diodoquin (Searle) – äèéîäîãèäðîêñèõèí
Diodoquin ñóñïåíçèÿ (Searle) – äèéîäîãèäðîêñèõèí
ÒÀÈËÀÍÄ:
Coccila (Thai Iakorn P.) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, íåîìèöèí, ôòàëèëñóëüôàòèîçîë,
ôóðàçîëèäîí, êàîëèí
Dia-Fucin (Greater Phar.) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, íåîìèöèí, ôòàëèëñóëüôàòèîçîë,
ôóðàçîëèäîí, êàîëèí
Diolin (Chinta) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôóðàçîëèäîí, êàîëèí, ïåêòèí, àòðîïèí
Disento (Iakorn Patana) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, íåîìèöèí, ôòàëèëñóëüôàòèîçîë,
ôóðàçîëèäîí, êàîëèí
Mediocin (Medical Sup.) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, ôòàëèëñóëüôàòèîçîë, ôóðàçîëèäîí
Ieomobin (Osoth) – äèéîäîãèäðîêñèõèí, íåîìèöèí, ôòàëèëñóëüôàòèîçîë
* Â îêòÿáðå 1991 ã. ïðàâèòåëüñòâî Èíäîíåçèè àííóëèðîâàëî ðàíåå âûäàííûå
ðåãèñòðàöèîííûå ñåðòèôèêàòû 94 ïðîòèâîäèàðåéíûõ ïðîäóêòîâ, ìíîãèå èç êîòîðûõ
ñîäåðæàëè ïðîòèâîìèêðîáíûå ñðåäñòâà. Äîïîëíèòåëüíàÿ èíôîðìàöèÿ äàåòñÿ â
ïóáëèêàöèè: Áåç àâò., “Daftar 285 Obat Yang Ditarik Dari Peredaran” (Ñïèñîê èç 285
ëåêàðñòâ, èçúÿòûõ èç îáðàùåíèÿ), Suara Pembaruan, 29 îêò. 1991.
Èñòî÷íèêè: Indonesian Index of Medical Specialists (Oct 1988); MIMS India (Feb 1988); MIMS
Middle East (Dec 1989); Diccionario de Especialidades Farmaceuticas (Mexico, 1987); Quick
Index of Medical Preparations (Pakistan, 1988-9); Thailand Index of Medical Specialities (Nov
1988)

Источник

Образовавшуюся суспензию фильтруют от гипса в горячем виде и аммонийную соль N-метоксикарбонилсульфаниламида крмсталлизуют при 20°С. Выход до 93-94 %.

Аммонийную соль перегруппировывают в N-метоксикарбонилсульгин в твердой фазе при высокой температуре или (что наиболее технологично) в этиленгликоле при 140-180 °С с выходом до 80 %. Гидролиз N-метоксикарбониламингруппы можно проводить в водных растворах гидроксида кальция или лучше 2-2,5 % водным раствором едкого натра при 96-98 °С с выходом 75-80 %.

Общая схема синтеза сульгина по такому способу следующая:

Недостатком предложенного метода является применение трудно регенерируемого этиленгликоля.

Преимуществом подобной унификации является то, что на базе одинакового сырья можно получать норсульфазол, сульгин и другие сульфаниламиды (фталазол, сульфадимезин).

5.2.6. Некоторые другие методы производства сульфаниламидных препаратов

Помимо рассмотренных выше методов производства сульфаниламидных препаратов на базе ФУСХ и стрептоцида существуют и другие. Некоторые из них используют отдельные сульфаниламиды в качестве исходного сырья. К их числу относятся в первую очередь способы получения таких важных продуктов как сульфадимезин и фталазол.

Сульфадимезин в принципе легко получается ацилированием 4,6-диметил-2-аминопиримидина n-ацетиламинобензосульфохлоридом с последующим омылением защитной группы. Однако более целесообразным является метод конденсации сульгина с ацетилацетоном, например, в присутствии уксусной кислоты по схеме:

По окончании длительного кипячения реагентов массу разбавляют горячей водой и под вакуумом отгоняют воду с ацетилацетоном, не вошедшим в реакцию. Сульфадимезин после выделения или в реакционной массе (т.е. без выделения) переводят в натриевую соль водным раствором NaOH (pH 9,5-10) при 75-85 °С, раствор осветляют углем или гидросульфитом натрия, отделяют от угля и остатков сульгина, и сульфадимезин осаждают соляной кислотой при pH 6,7-7,0.

Продукт центрифугируют, промывают водой и сушат. Выход 70 % на ацетилацетон или 78 % на сульгин (с учетом его возврата).

Из водных отгонов, содержащих до 5 % ацетилацетона, химическим путем выделяют кальциевую соль ацетилацетона. Для этого отгоны смешивают с известковым молоком при 25-30 °С, образовавшийся осадок фильтруют и сушат при 40-45 °С (выход около 84% на загруженный ацетилацетон). Лучшие результаты достигаются при использовании растворов хлористого кальция и едкого натра (pH 10,5-11) при 20-30 °С с последующей кристаллизацией кальциевой соли ацетилацетона при 5 °С (выход до 96 %):

Качество кальциевой соли в обоих случаях одинаково (содержание основного вещества 81-85 %). Полученную кальциевую соль далее конденсируют с сульгином в присутствии уксусной кислоты при 100-102 °С в течение 24 ч. После отгонки ацетилацетона с водой технический сульфадимезин отфильтровывают и очищают через натриевую соль, как описано выше. Выход – 69% на сульгин.

Фталазол получают, используя уже имеющуюся сульфаниламидную структуру – норсульфазол.

При этом ацилирование аминогруппы норсульфазола может быть осуществлено:

нагреванием норсульфазола с фталевым ангидридом в спирте;
сплавлением тех же реагентов с последующей очисткой фталазола через натриевую соль;
реакцией фталевого ангидрида или фталевой кислоты с норсульфазолом в водной среде. При этом для сдвига равновесия в сторону продуктов ацилирования требуется избыток фталевой кислоты.

В промышленности ацилирование норсульфазола ведут фталевой кислотой в воде при 78-80 °С в течение 6-10 ч. Кислоту получают гидролизом фталевого ангидрида и используют 20 % мольный избыток. Реакцию контролируют по расходу норсульфазола (проба на первичный амин):

При соблюдении требуемых параметров процесса фталазол получают без дополнительной очистки через натриевую соль. Образовавшийся осадок центрифугируют, тщательно отмывают горячей водой и сушат. Выход – 98 % на норсульфазол или 81 % на фталевую кислоту.

Существуют и другие методы химической модификации отдельных сульфаниламидных препаратов с получением новых лекарственных средств, которые здесь не рассматриваются.

5.2.7. Схема синтеза некоторых сульфаниламидных препаратов на основе n-нитробензолсульфохлорида

Замена ФУСХ на n-нитробензолсульфохлорид (НБСХ), который может быть получен из доступного n-нитрохлорбензола различными методами, позволяет решить проблему сокращения кислых отходов производства:

Анализ литературных данных показал, что пути I и II имеют ряд общих недостатков – низкие выходы НБСХ (20-50 %), образование побочных соединений, применение органических растворителей, значительное количество вредных отходов.

Наиболее интересный и практически значимый метод получения НБСХ включает диазотирование промежуточного n-нитроанилина (производится в крупных масштабах) в n-нитробензолдиазоний хлорид с последующей обработкой соли диазония сернистым ангидридом.

Было показано, что НБСХ гладко и с высоким выходом образуется при диазотировании раствора 1 моля n-нитроанилина в 35 % соляной кислоте (4,65 моль) при температуре до (-6) °С добавлением 37 % водного раствора нитрата натрия (1,1 моль) в течение 30-35 минут.

Полученную суспензию, содержащую хлористый n-нитробензолдиазоний, добавляют в предварительно приготовленный раствор сернистого ангидрида (5,3 моль) и сульфита меди (0,125 моль ) в 98 % уксусной кислоте с такой скоростью, чтобы выднление азота было не слишком бурным. При этом температура повышается до 20 °С.

После прекращения выделения азота реакционную массу разбавляют водой, выделившийся осадок НБСХ отфмльтровывают на друк-фильтре и промывают водой. Выход НБСХ – 82 % от теории на n-нитроанилин при содержании основного вещества 95-96 % от сухого веса.

При этом разработан метод, который позволяет регенерировать из маточного раствора до 65 % сернистого ангидрида и до 91 % уксусной кислоты. Это делает предложенный метод малоотходным, т.к. на 1 кг НБСХ образуется всего оеоло 7 л слабозагрязненных стоков, содержащих главным образом хлористый натрий.

Приемуществом применения НБСХ является его большая стабильность в сравнении с ФУСХ (срок годности 1 год 6 мес.).

Несмотря на то, что стоимость n-нитроанилина примерно в 3 раза выше стоимости фенилуретилана, экспериментально подтверждена экономическая целесообразность использования НБСХ в производстве сложных сульфаниламидов пролонгированного действия, где большой удельный вес в стоимости занимает синтез сложного гетероциклического фрагмента.

На основе n-нитробензолсульфохлорида были разработаны методы получения сульфадиметоксина, сульфаманометоксина и этазола по следующей общей схеме:

Для восстановления нитрогруппы пригодны все общие методы. Ацилирование в хлорбензоле применяется для получения этазола с выходом 78-81 % на НБСХ. Выход сульфадиметоксина и сульфамонометоксина, соответственно, 63 % и 84-86 % на соответствующие амины.

Синтез многих известных сульфаниламидных препаратов (стркптоцид, сульгин, норсульфазол, сульфадимезин и др.) с использованием НБСХ не экономичен, что является недостатком метода.

5.3. Производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина)

Многие производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина) обладают антибактериальной, противомикробной, противопаразитной и противогрибковой активностью, поэтому применяются в качестве химиотерапевтических и антисептических препаратов. Так давно известный препарат хинозол представляет собой соль 8-оксихинолина (8-гидроксихинолиний сульфат).

С середины 50-х годов в качестве пероральных антибактериальных и антипротозойных препаратов стали широко использовать производные 8-оксихинолина, содержащие галоген (хлор, бром, йод) в положениях 5 и 7. Широкую известность получили препараты энтеросептол (5-хлор-7-йод-8-оксихинолин) и содержащие энтеросептол в сочетании с другими субстанциями мексаза и мексаформ.

Эти препараты оказались эффективными для лечения кишечных инфекций (амебной и бактериальной дизентерии, протозойных колитов и других). Однако было установлено, что они (особенно при длительном применении) могут вызвать нарушения функций печени, почек и другие побочные явления. В связи с этим препараты данной группы стали использовать весьма ограниченно.

При кишечных инфекциях применяют также хлор хинальдол, а при урогенитальных инфекциях – нитроксолин.

Хлорхинальдол – 5,7-дихлор-2-метил-8-оксихинолин:

По химической структуре и механизму действия хлорхинальдол близок к выпускавшемуся ранее препарату энтеросептолу.

Нитроксолин (5-НОК) – 5-нитро-8-оксихинолин:

В отличие от других производных 8-оксихтнолина нитроксолин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизменном виде почками. В связи с выслкой концентрацией препарата в моче его применяют при инфекциях мочеполовых путей (пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите и др.).

5.3.1. Синтез нитроксолина

Нитроксолин получают нитрозированием 8-оксихинолина нитритом натрия в присутствии разбавленной серной кислоты (pH = 1-2) с последующим окислением 5-нитрозо-8-оксихинолина – процесс ведут, исходя из хинозола.

Наиболее рациональным методом является следующая схема:

Нитрозирование ведут добавляя 35 % раствор нитрита натрия к раствору хинозола в 3,6 % серной кислоте при 18-20 °С. Реакционную массу выдерживают 3 ч., нейтрализуют 42 % раствором NaOH (до pH 8), а затем уксусной кислотой доводят pH до 3,5-4. Основание 5-нитрозо-8-гидроксихинолина отфильтровывают, суспензируют в воде и передают на окисление.

Окисление ведут постепенным добавлением к суспензии 5-нитрозо-8-оксихинолина 33 % азотной кислоты при температуре 38-40 °С в течение 2 ч. После анализа реакционной массы на содержание 5-НОК ее охлаждают до 18-20 °С, нейтрализуют 42 % раствором NaOH до pH 7,5-8 и подкисляют уксусной кислотой до pH 3-4. Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно отмывают водой. Выход технического нитроксолина составляет 82-83 %, считая на хинозол.

Очистку 5-НОК ведут двукратной перекристаллизацией из ацетона с осветлением активированным углем. Выход после сушки около 63 % на хинозол.

Исходное сырье – хинозол – получают по методу Скраупа, взаимодействием о-аминофенола с глицерином в присутствии концентрированной серной кислоты. В качестве окислителя используют о-нитрофенол.

Серную кислоту загружают к смеси о-аминофенола с глицерином и о-нитрофенолом при температуре не выше 80 °С. Затем температуру поднимают до 80-115 °С и отгоняют воду, вновь массу инагревают до 135 °С и отгоняют о-нитрофенол с острым паром.

Остаток подщелачивают 42% раствором едкого натра до рН 7-7,5. Осадок 8-оксихинолина отфильтровывают, промывают, перегоняют под вакуумом и перекрисаллизовывают из ИПС с углём.

Для получения сульфата 8-оксихинолина к спиртовому раствору 8-оксихинолина добавляют раствор серной кислоты в спирте. Осадок отфильтровывают и промывают спитртом.

3. Производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина)

При кишечных инфекциях применяют также хлор хинальдол, а при урогенитальных инфекциях – нитроксолин.

Хлорхинальдол – 5,7-дихлор-2-метил-8-оксихинолин:

Нитроксолин (5-НОК) – 5-нитро-8-оксихинолин:

Источник