Рапамицин в каких продуктах

Крем от морщин Рапамицин – возможная альтернатива инвазивным методикам омоложения, к которым приходится прибегать женщинам, борющимся с возрастными изменениями кожи. Препарат находится на стадии исследований, но уже большое количество женщин мечтают испытать его действие на себе.

Рапамицин – что это такое?

Рассматривая, Рапамицин – что это за препарат, сразу отметим, что изначально он начал применяться совершенно с другой целью, а омолаживающие его качества были обнаружены позднее в ходе более глубокого изучения. Впервые Рапамицин открыли в начале 70-х годов прошлого века как соединение, выделяемое бактериями Streptomyces hygroscopicus, которые обитают в почве на острове Пасхи (остров Рапа-Нуи). Тогда были выявлены противогрибковые свойства и начались разработки медикаментов на основе данного вещества.

Были доказаны мощные иммуносупрессивные и антипролиферативные свойства Рапамицина, что дало возможность зарегистрировать данное средство и применять при трансплантации органов для предупреждения отторжения. Преимущественно используется препарат при пересадке почек ввиду низкой токсичности по отношению к тканям этих органов. Кроме того, велика роль лекарства при проведении стентирования сосудов для предотвращения повторного сужения после операции. Сегодня ведутся активные исследования с целью применения крема от морщин Рапамицин для замедления старения.

Рапамицин – состав

Препарат Рапамицин (сиролимус) – продукт метаболизма почвенных микроорганизмов, с точки зрения химии представляет он собой лактамный азотсодержащий макролид. Известно, что данное соединение плохо растворимо, что затрудняет приготовление на его основе стабильных галеновых составов. Кроме того, приготовление из него фармацевтических средств ограничивается низкой и изменчивой биодоступностью Рапамицина.

Как действует Рапамицин?

Прежде чем начать тестировать крем Рапамицин на человеческой коже, ученые проводили множество экспериментов, выявив, что данное соединение способно влиять на биохимические процессы в клетках и продлевать жизнь подопытным пекарским дрожжам, плодовым мушкам, круглым червям, мышам. Было установлено, что Рапамицин за счет связывания с цитозольным белком иммунофилином угнетает активность другого важного регуляторного белка-посредника, названного TOR («мишень Рапамицина»).

Это приводит к блокаде нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигналов, касающихся роста и метаболима клеток, влиянию на темп клеточного деления и скорость белкового синтеза. При замедлении скорости роста и деления клеток замедляются и процессы старения. Сходные изменения отмечаются при значительном снижении калорийности питания. Помимо того, замедление жизнедеятельности клеток способствует снижению вероятности образования злокачественных опухолей, которые во многих случаях являются причинами смерти в зрелом возрасте организмов.

Появилось предположение, что изучаемое соединение может действовать подобным образом и в отношении тканей организма людей. В этой связи американскими учеными был проведен эксперимент с участием людей, в ходе которого участники в течение нескольких месяцев ежедневно наносили крем с содержанием рапамицина на тыльную часть одной руки. На вторую для сравнения наносился плацебо-препарат. Для оценки изменений в кожных тканях, которые вызывает крем с препаратом Рапамицин, проводилась биопсия и анализ крови.

В результате эксперимента было выяснено, что крем от морщин Рапамицин способствует увеличению в дерме содержания коллагена и снижению концентрации белка p16, считающегося ключевым маркером старения кожи и участвующего в контроле жизненного цикла клетки. Визуально заметно, что рапамицин омоложение кожи обуславливает, так как отмечалось уменьшение количества морщин, выравнивание тона, уменьшение провисания тканей. Стоит отметить, что системно на организм крем с сиролимусом не влиял, ведь в кровотоке это вещество в период наружного применения не обнаруживалось.

Рапамицин – польза и вред

Ученые продолжают изучать Рапамицин (сиролимус), проводить исследования (с участием подопытных животных) с целью определения точного влияния вещества на сердечно-сосудистую систему, кровеносную систему, иммунитет, зрение, метаболические процессы и так далее. При этом выявляются как положительные, так и серьезные отрицательные эффекты, ввиду чего на данный момент эксперименты и клинические испытания на людях ограничены.

Обнаруженные полезные эффекты позволяют предположить, что:

• рапамицин для кожи может предотвратить развитие кожной саркомы Капоши после пересадки почек;
• препарат способствует ремиссии опухолей в легких, почках, мозгу, коже при туберозном склерозе;
• рапамицин препятствует развитию аутизма, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона;
• соединение может подавлять распространение ВИЧ в организме.

Побочные эффекты, которые может вызывать данное средство:

• повышение резистентности к инсулину (увеличение риска развития сахарного диабета);
• ухудшение переносимости глюкозы;
• развитие интерстициального пневмонита;
• развитие некоторых видов рака вследствие подавления иммунной системы;
• гиперлипидемия;
• анемия;
• инфекции мочевыводящего тракта;
• периферические отеки и так далее.

Препарат Рапамицин – показания

Пока Рапамицин для омоложения только планируется к применению при условии успешных испытаний, медикаменты с его содержанием уже назначаются пациентам в таких случаях:

• профилактика отторжения трансплантата при низком или умеренном иммунологическом риске после трансплантации почки;
• профилактика повторного сужения в зоне устраненного стеноза при проведении стентирования коронарных артерий (в виде имплантируемых стентов, на поверхности которых нанесено антипролиферативное покрытие на основе полимеризованного рапамицина);
• лечение лимфангиолейомиоматоза – редкого прогрессирующего заболевания легких, зачастую поражающего женщин до 50 лет (одобрен для лечения этого заболевания в 2015 году).

Рапамицин – противопоказания

Таблетки и раствор сиролимус не могут назначаться после трансплантации в таких случаях:

• повышенная индивидуальная чувствительность к активному веществу;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• дефицит лактазы или сахаразы;
• непереносимость лактозы.

С особой осторожностью применяют лекарство при:

• беременности;
• грудном вскармливании;
• одновременном применении препаратов, влияющих на работу почек;
• нарушениях функций печени.

Рапамицин от морщин

Случайно обнаруженный биологами препарат, замедляющий старение кожи (препаратом оказался Рапамицин), может послужить основой не только для создания омолаживающей косметики, но и для создания настоящего препарата «от старости». Для этого проводятся серии экспериментов, в том числе исследуется возможность сочетания данного соединения с сахароснижающим препаратом метформином, что позволит предотвратить наступление некоторых нежелательных эффектов.

Где содержится Рапамицин?

Лекарственный препарат Рапамицин, продуцентом которого являются бактерии Streptomyces hygroscopicus, живущие преимущественно в почве и в остатках растений, получают в лабораторных условиях. Стоит отметить, что на основе этой бактериальной культуры ученые создали ряд прочих полезных соединений, среди которых – антибиотики, средства против рака, противопаразитарные и противогрибковые препараты.

Препараты, содержащие Рапамицин

Лекарство Рапамун является одним из самых известных препаратов на основе Рапамицина. Кроме него, существуют еще следующие препараты с его содержанием для внутреннего применения (таблетки, инъекционный раствор):

• Сирулимус;
• Ровамицин;
• Спирацин;
• Старкет и некоторые другие.

Рапамицин в продуктах

У некоторых пациентов возникают вопросы относительно того, можно ли самостоятельно использовать Рапамицин, где он содержится, из чего его можно «добыть». Как уже было сказано, это соединение является элементом метаболизма определенного вида почвенных бактерий. Для получения лекарственного средства эти бактериальные культуры выращиваются в лабораториях в специальных условиях.

Можно ли купить Рапамицин?

Препараты, содержащие Рапамицин, в аптеке приобрести можно без рецепта врача. Чтобы сэкономить, можно воспользоваться услугами одного из сервисов, предлагающих доставку сертифицированных лекарств из зарубежных стран, напрямую от фармацевтических заводов-производителей. Речь идет о формах препаратов для внутреннего применения, ведь крем от морщин Рапамицин пока не выпускается для пациентов.

Как сделать крем с Рапамицином?

На данный момент крем с Рапамицином не продается. Сделать его в домашних условиях не представляется возможным, в том числе ввиду того, что нет данных о том, в какой концентрации в наружном средстве должно содержаться активное вещество. Стоит предостеречь всех, кто мечтает омолодиться при помощи данного соединения, от самостоятельного его использования, сопряженного с высоким риском опасных побочных эффектов.

Рапамицин – аналоги

Сиролимус, Рапамун, Спирацин – все эти препараты, перечисленные выше, являются аналогами, или дженериками, с включением одного и того же действующего компонента. Основные производители этих препаратов – США, Индия, Турция, Италия. Стоит понимать, что прием этих лекарств следует осуществлять только по назначению врача, строго дозируя и соблюдая все сопутствующие рекомендации.

Луиcу 27, он работает на сборочном конвейере в Три Риверс (Three Rivers) в штате Мичиган. А Чарльз — обычный 50-летний семьянин со средним уровнем заработка из Атланты. Вэну 72, и он пенсионер. Что объединяет этих троих, кроме их американского гражданства? Они все не хотят умирать и употребляют препарат рапамицин, который, как они верят, замедлит их старение. В России биохакеры рапамицин почти не употребляют — но не потому, что не хотят, а потому что он, мягко скажем, дороговат — от 450 рублей за таблетку. Но можно предположить, что в будущем он станет дешевле, и тогда…

Впервые лекарство от старения начали искать тысячи лет назад. Ещё Гильгамеш пытался найти способ жить вечно. (Парень обратился к пережившему потоп бессмертному старцу и был послан им… на дно морское искать определённый тип коралла. Поиски закончились не то чтобы особенно успешно — Гильгамеш давно не с нами). Далее — античный историк Геродот писал про дарующий долгожительство фонтан, а в Средние века вечную жизнь сулил отважным рыцарям Святой Грааль. С тех эпических времён пор много воды утекло, но несмотря на то, что мы далеко продвинулись в понимании мира в сравнении хоть с Гильшамешем, хоть с людьми Средневековья, рецепт бессмертия так и не найден.

Сейчас популярен активизм по радикальному продлению жизни. Приверженцы идеи хотят продлить здоровую жизнь человека методами классической медицины. Они выступают за скорейшее начало испытаний препаратов от старости на людях, поэтому лоббируют признание старения отдельным заболеванием. Биохакеры, вслед за ними, начинают экспериментировать на себе с препаратами, показавшими на модельных животных эффективность в борьбе со старостью. Таким образом биохакеры пытаются заполнить пробел, обусловленный отсутствием клинических испытаний, и предоставить в распоряжение науки хотя бы одиночные примеры продолжительного действия тех или иных препаратов (ну и, конечно, продлить себе жизнь!).

Один из таких многообещающих препаратов, полюбившихся биохакерам, — рапамицин. И хотя в арсенале врача он появился на рубеже прошедшего и нынешнего веков, его история как потенциального лекарства от старости началась несколько позже…

Как ходить босиком и не подхватить столбняк

История рапамицина начинается в 1965 году. Доктор Стэнли Скорына (Stanley Skoryna) из Университета Макгилла в Монреале (McGill University, Montreal) тогда убедил ВОЗ предоставить финансирование для пилотного проекта по изучению взаимосвязи между наследственностью, болезнями и природой острова Пасхи. В результате была организована канадская исследовательская экспедиция на этот остров. В её ходе было замечено, что хотя аборигены ходили босиком, они не подхватывали столбнячную палочку и грибки. Учёные решили, что в земле острова содержится что-то особенное, и, собрав её образцы, оставили их на хранение в университетской лаборатории.

Остров Пасхи. Историческая гравюра.

В 1975 году при поддержке компании Ayerst (Ayerst, McKenna and Harrison, Ltd.) Сурендра Натх Сегал (Surendra Nath Sehgal) и коллеги вернулись к этим образцам и попытались найти в них бактерии, выделяющие противогрибковые вещества (бактерии, к слову, могут храниться замороженными много лет). Эксперимент прошёл успешно, и они наткнулись на Streptomyces hygroscopicus (потом переименованную в S. rapamycinicus), выделяющую в процессе жизнедеятельности антибиотик из класса макролидов с противогрибковым действием. Вещество было названо рапамицином в честь названия острова на языке местного населения — Rapa Nui. Но в дальнейших исследованиях выяснилось, что вещество обладает нежелательным побочным действием — оно подавляет иммунитет! (Когда вы лечитесь от грибковых инфекций, иммунодепрессия — это не то, чего вы хотите). В итоге о нём забыли, а лаборатория компании переехала из Канады в Принстон (Princeton University), Нью Джерси. Но заинтересованность Сурендры Натха Сегала в рапамицине была настолько велика, что он перед переездом заготовил вещество в большом количестве, зная, что на новом месте у него не будет компонентов и условий, и привёз с собой.

В 1987-м, когда иммунодепрессанты стали использовать для подавления иммунного ответа при пересадке органов, исследователи из канадской компании вернулись к рапамицину. Их ждал сюрприз — в клинических испытаниях он оказался более мощным (до 100 раз) и менее токсичным в качестве иммунодепрессанта, чем использовавшийся на тот момент циклоспорин А. Это породило целое направление исследований. К 1999 году было доказано, что его безопасно применять на людях, и FDA одобрило это вещество. Согласно патенту Pfizer, лекарство выпускалось под названием рапамун, а действующему веществу дали второе название, принятое Советом США по принятию наименований (The United States Adopted Names Council), — сиролимус.

Но было и другое направление исследований. Ещё в 1990-х годах Майкл Холл (Michael Nip Hall) и его коллеги из Университета Базеля (Universität Basel) взялись за проект описания на клеточном уровне фунгицидного действия вещества. Джо Хайтман (Joe Heitmann), постдок в университете Базеля, вырастил обычную культуру дрожжей и поместил их в чашку Петри, на которую предварительно был нанесён рапамицин. Большинство дрожжей умерли, но некоторые мутировавшие дрожжевые клетки выжили. Хайтман суммарно выделил примерно 20 разных мутаций, дающих резистентность к рапамицину. Все эти мутации приходились на три разных гена, кодирующих белки FKBP и два других из класса киназ, позднее названных TOR1 и TOR2 и объединённых под названием TOR (от Target of Rapamicyn, цель связывания рапамицина). Подробнее про клеточную химию рапамицина можно посмотреть лекцию по ссылке.

Наблюдая за процессами, в которые вовлечён белок, исследователи заметили, что мушки-дрозофилы с пониженной активностью TOR, как и особи других видов с такой особенностью, по размеру меньше, чем их собратья без мутаций. Сначала большая часть работавших над темой склонны были считать, что у этих животных просто меньше клеток и что TOR влияет на процессы клеточного деления. То есть, мутация гена и ослабление активности белка, по их мнению, должны были оказывать цитостатическое (останавливающее рост количества клеток) действие. Но точного ответа не было, поэтому Томас Нойфельд (Тhomas Neufeld) в один прекрасный момент задался целью прояснить, за что отвечает TOR: за размер клетки или за количество клеточных делений. Для этого он посчитал количество клеток в отдельно взятых участках крыльев мушек с мутацией и без мутации и далее экстраполировал эту пропорцию на всё тело мушки. Число клеток двух мух, большой и маленькой, оказалось одинаковым! Поэтому он сделал вывод, что разница в размерах нормальной и мутантной мухи определяется именно размером клеток, а не их числом. То есть, белок TOR контролирует рост клетки, хотя раньше считалось, что его ничто не контролирует и он происходит спонтанно.

Далее начались эксперименты для дальнейшего выяснения механизмов TOR на мышах и даже на культурах человеческих клеток. Вскоре был обнаружен и одноимённый сигнальный путь mTOR (mammalian TOR, белок TOR у млекопитающих), даже два, mTORC1 и mTORC2 (C в данных аббревиатурах отвечает за слово complex, комплекс), причём только первый оказался чувствителен к рапамицину. И несмотря на то, что оба контролируются фактором роста, mTORC1 также реагирует на уровень питательных веществ, аминокислот, на уровни энергии и кислорода.

Сделать больше, сделать лучше!

Исследования, связанные с рапамицином, не прекращались с 1990-х годов, а с 2012-го года их стало ещё больше — из-за того, что истёк срок патента Pfizer и многие компании оказались заинтересованы в производстве лекарства. Какие были направления исследований? Во-первых, искали новые бактерии, которые производили бы больше вещества. Пример такого исследования: в 1995-м году учёные из Японии, префектуры Шизука, нашли новую бактерию, Actinoplanes sp., которая производила в десять раз больше рапамицина, чем S. rapamycinicus. Исследования также ведутся в области генетики: какие кластеры генов у каких бактерий отвечают за большее или меньшее производство рапамицина.

Во-вторых, идёт поиск эффективного способа производить рапамицин, так как сейчас это очень дорогой и трудоёмкий процесс, что значительно повышает его цену. Учёные исследуют, чем «кормить» бактерию, при какой температуре и кислотности содержать, чтобы «надоить» из неё больше вещества. Например, если поместить её в среду, богатую фруктозой, удастся добыть довольно много рапамицина, но не максимально возможное количество. При этом, создать благоприятную среду в биореакторе должно быть не слишком сложно. Кстати, недавно для изучения влияния питательных веществ на производство рапамицина совместно с другой методологией были использованы нейронные сети, которые помогли исследователям понять, что аппетит бактерии отлично удовлетворяют манноза, L-лизин и соевый шрот, представленные в определённой концентрации. В результате выработка рапамицина бактерией S. hygroscopicus достигла 320,89 мг/л. Подробнее про текущие способы биосинтеза рапамицина можно почитать по ссылке.

Ищут учёные и новые функциональные аналоги рапамицина, т.н. рапалоги, которые, подобно рапамицину, ингибируют работу mTOR. Многие новые рапалоги были получены с помощью биологических модификаций. Компания Novartis рассмотрела 28 бактерий и 72 грибка, известных способностью к биотрансформациям, и нашла таким образом несколько рапалогов (39-O-demethylrapamycin, 27-O-demethylrapamycin, 16-O-demethylrapamycin). Разные рапалоги могут воздействовать более таргетированно на то или иное заболевание, например, на разные виды злокачественных опухолей, или лучше усваиваются. Например, эмсиролимус лучше усваивается, чем оригинальный рапамицин.

Рапамицин в продлении жизни

Первые попытки изучить, как сигнальный путь mTOR, а соответственно и рапамицин, связаны с продолжительностью жизни, относятся к 2000-м. Ранние эксперименты такого рода были проведены на пивных дрожжах, а также на беспозвоночных — червях и мушках-дрозофилах. Тогда было обнаружено, что мутации в гене TOR продлевают продолжительность жизни этих модельных животных. Следующим важным шагом было продемонстрировать такой эффект у млекопитающих.

В 2009 году Дэвид Харрисон (David Harrison) и коллеги из разных исследовательских университетов США стали экспериментировать на лабораторных мышах. Планировалось, что это будут животные «средних лет», но в связи с трудностями с формулированием протокола кормления эксперимент начали довольно поздно для мышиной жизни — когда мышам было 20 месяцев от роду, что примерно эквивалентно 60 годам у людей. Каждая вовлечённая в исследование лаборатория, а их было три, проводила эксперименты параллельно по одному и тому же протоколу. Суммарно в исследовании приняли участие 2000 мышей. Учёные позаботились о том, чтобы мыши были генетически разнообразные, чтобы избежать эффекта, когда все они случайно окажутся более восприимчивы к препарату, чем в среднем по популяции (такое возможно с генетически гомогенными лабораторными животными). Грызунам вместе с едой давали в качестве добавки рапамицин в дозировке 2,24 мг на один килограмм веса (если принять, что стандартный вес средней лабораторной мыши — 20 граммов, то каждой особи давали по 0,0446 мг вещества). В итоге, продолжительность жизни мышей удалось продлить на 14% по сравнению с контрольной группой. Такое было ранее возможно только с помощью диеты с ограничением калорий. Именно тогда впервые было выдвинуто предположение, что ограничение калорий, известное способностью продлевать жизнь модельных животных, и рапамицин работают одинаково — задействуя сигнальный путь mTOR. Но были и сомнения — на протоколе с голоданием мыши обычно теряли вес, да и работал он только если мышей сажали на диету с самого начала жизни. Лишь значительно позже выяснили, что активность TOR регулируется количеством доступных питательных веществ.

Есть и свидетельства, хоть и пока только косвенные, в пользу того, что рапамицин способен продлять и человеческую жизнь. Начнём с того, что если описывать потенциальные и зарегистрированные клинические применения рапамицина и рапалогов, то придётся вспомнить целый ряд заболеваний. У него есть следующие потенциальные применения:

• В борьбе и профилактике нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона (исследования находятся на стадии доклинических испытаний), он потенциально применим как нейропротектор;
• В профилактике и лечении некоторых видов рака, таких как опухоли кишечника, почек, мозга, лимфоузлов. Рапамицин считается полезным, так как при некоторых видах опухолей наблюдается повышенная активность mTORC1. Также он показал пользу во многих доклинических испытаниях, и сейчас ведётся ряд клинических испытаний на I и II стадии;
• В терапии сердечно-сосудистых заболеваний — для профилактики инфаркта, фиброза и повторного стеноза артерий. Потенциально снижает кардиотоксичность антиретровирусных препаратов, применяемых, например, при терапии ВИЧ. Большая часть исследований находится в доклинической фазе;
• Как противовоспалительный агент при ревматоидном артрите (когда другие НПВС не оказывают достаточного болеутоляющего эффекта), он снижает воспаление при красной волчанке. Данные для аутоиммунных заболеваний основаны на наблюдении пациентов, принимающих препарат с целью иммунодепрессии, и сравнении их результатов с таковыми в целом по популяции;
• Для омоложения кожи (в виде омолаживающего крема для кожи, находится в стадии клинических испытаний), зубов (испытания на мышах);
• Рапамицин может помочь в борьбе с ожирением (доклиническая фаза).

Многие из перечисленных заболеваний связаны со старостью. Чем старше мы, тем выше вероятность инфаркта, стеноза, злокачественных опухолей, Альцгеймера и Паркинсона. «Может быть, если этот препарат продлевает жизнь лабораторных животных и противодействует болезням, связанным со старостью, он и является лекарством от старости? — Примерно такое можно услышать от энтузиастов радикального продления жизни, — Эффект достигается из-за того, что рапамицин замедляет клеточный цикл». Михаил Благосклонный (Michael Blagosklonny), онколог и геронтолог из Комплексного онкологического центра Розуэлл-парка (Roswell Park Comprehensive Cancer Center) и энтузиаст рапамицина, в своей статье даже заявляет, что решение не принимать рапамицин скажется на продолжительности жизни так же, как решение продолжать курить! Но серьёзных клинических доказательств таким утверждениям нет.

В 2014 году был начат проект The Dog Ageing Project — массовое испытание воздействия рапамицина на продолжительность жизни домашних собак. В проекте могут участвовать как молодые, так и старые собаки разных пород. Как только исследование будет завершено, у нас будет больше оснований считать, что у рапамицина есть шанс продлить здоровую жизнь человека. Или нет.

Коварство рапамицина

Рапамицин как в общем и целом безопасный для применения у людей был зарегистрирован FDA ещё в 1999 году. Нет ни одного зарегистрированного случая смерти от передозировки рапамицином — даже в неудачной попытке самоубийства, когда 18-летняя девушка приняла 103 таблетки рапамицина по 1 мг, единственным обнаруженным эффектом было повышение общего холестерина в крови.

Но когда препарат регистрировали в FDA, регистрация сопровождалась предупреждением, что все препараты-иммунодепрессанты «из-за того, что подавляют иммунитет, могут повышать склонность человека к инфекциям, могут способствовать развитию опухолей, таких как лимфома и рак кожи». В принципе, всё логично: чем хуже иммунитет — тем хуже он атакует мутантные, например, раковые, клетки. Но клиническая практика опровергает такую логику. Михаил Благосклонный утверждает, что ярлык иммунод?