Какие свойства обнаруживают онкобелки

При обнаружении высокой концентрации онкогенных ВПЧ проводится анализ на экспрессию онкобелков р16 и Ki 67 – маркеров рака, появляющихся при делении клеток. Для его проведения используется материал соскобов, взятых для исследования на папилломавирусы.

Иммуноцитохимия позволяет выявить начавшееся предраковое или злокачественное перерождение клеток, сопровождающееся появлением онкобелков.

Иммуногистохимическое обнаружение онкобелков проводится по принципу антиген-антитело. Материал обрабатывают реактивами, содержащими антитела к белкам р16 и Ki 67, которые находят нужные белковые соединения и вступают с ними в реакцию. Затем подсчитывается процентное содержание измененных клеток.

Антиген-антитело

Процесс происходит в несколько этапов:

Полученный материал промывают и фиксируют с помощью химических препаратов.
Подготовленные образцы обрабатывают составами–иммуногистостейнерами, содержащими антитела к белкам (антигенам). В результате происходит реакция. В состав реактивов входят компоненты, заставляющие полученные соединения антиген- антитело светиться, что позволяет их обнаружить.
С помощью лабораторного оборудования подсчитывают количество светящихся пораженных клеток с повышенным уровнем онкобелков.
Определяют процентное соотношение здоровых клеток и тех, в которых увеличена концентрация онкобелков. Процесс называется индексом пролиферативной активности. Этот показатель указывается в бланке анализа.

Отдельно определяются экспрессия Ki 67 и р16. Хотя эти вещества наделены абсолютно противоположными функциями, повышение их экспрессии одинаково неблагоприятно.

Онкобелок Ki67 «включается» при клеточном делении, поэтому его называют маркером пролиферации. Поскольку злокачественные клетки бурно делятся, при развитии рака концентрация клеток с повышенным уровнем Ki67 увеличивается. Чем их больше, тем выше риск обнаружения онкологии. Высокие показатели могут указывать на наличие агрессивной опухоли.

Экспрессия Ki67	Вероятность обнаружения рака
Менее 25%	16%
До 75%	40%
Свыше 75%	44%

Белок Р16 также обнаруживается при раковых и предраковых патологиях. Задача этого белкового соединения – тормозить клеточное деление, поэтому его называют маркером антипролиферативной активности. Увеличивая концентрацию р16, организм пытается затормозить неконтролируемое деление диспластичных неправильно развитых клеток. Чем выше показатель экспрессии р16, тем тяжелее поражение клеток.

Степень рака или предрака	Экспрессия р16
Легкая дисплазия (цервикальная неоплазия) CIN1	16%
Тяжелая дисплазия, CIN 2,3	90%
Рак шейки матки	100%

Обнаружение одновременно обоих белков, называемое коэкспрессией – крайне неблагоприятный признак. Наличие одновременно двух веществ, одно из которых отвечает за ускорение клеточного деления, а другое – за его торможение, говорит о поломке механизма регулировки этого процесса. Практически всегда совместная экспрессия р16 и Ki 67 указывает на тяжелую дисплазию и онкологию.

В сомнительных случаях анализ через некоторое время пересдают заново. Увеличение показателя экспрессии указывает на высокую вероятность злокачественных процессов.

Исследование на онкобелки р16 и Ki 67 при обнаружении онкогенных вирусных штаммов дает возможность выявить не только возбудителя, но и обнаружить начавшиеся злокачественные процессы.

Что делать при плохом анализе на онкогенные штаммы ВПЧ

При высокой концентрации онкогенных штаммов и обнаружении онкобелков, назначаются:

Мазок по Папаниколау с шейки матки на рак и предрак, если он до этого не был сделан. Исследование показывает перерождение тканей, которое может быть вызвано этими возбудителями.
Расширенную кольпоскопию с проведением диагностических проб – уксусной или Шиллера. Во время процедуры врач смазывает поверхность шейки слабым раствором уксуса или йодными составами. При предраке и раке, вызванном папиломавирусом, на эпителии появится светлый участок с изменёнными расширенными сосудами. При подозрении на рак проводится биопсия – с подозрительных участков берутся образцы на гистологию – анализ состава ткани.
Обследование на половые инфекции. Заражение папилломавирусом зачастую сочетается с инфицированием другими ЗППП, которые протекают скрыто и не дают симптомов.
УЗИ малого таза, позволяющее выявить опухоли и другие патологии этой области.
При необходимости осмотреть изнутри матку, уретру или мочевой пузырь назначается гистероскопия или цистоскопия.

Кольпоскопия

При обнаружении заболеваний проводится их лечение. Очаги перерождения (дисплазии) удаляют с помощью лазера, радиоволнового метода, фотодинамической терапии. Эти методики максимально щадяще воздействуют на ткани, что значительно ускоряет восстановление.

При обнаружении злокачественного новообразования пациента направляют на консультацию к онкологу для определения типа опухоли, ее распространённости, агрессивности и назначения лечения.

При повышенной вирусной нагрузке без изменений в тканях показано наблюдение. Нужно периодически сдавать анализ на наличие онкогенных ВПЧ и экспрессию онкобелков. Увеличение показателей указывает на начавшееся перерождение тканей. В этом случае нужно будет пройти повторную углубленную диагностику.

В Университетской клинике можно сдать не только анализ на ВПЧ высокого онкогенного риска, но и пройти всю необходимую дополнительную диагностику. Здесь имеются возможности для лечения дисплазии с помощью самых передовых – лазерной, фотодинамической, радиоволновый методик. Клиника оснащена современными пробами для осмотра матки, влагалища, мочевого пузыря, а также аппаратом УЗИ экспертного класса. Специалисты проведут лечение и проконтролируют его эффективность.

Поделиться ссылкой:

Источник

[12-070]
Иммуноцитохимическое исследование соскобов шейки матки с определением белка р16 и Ki 67

12170 руб.

Определение экспрессии онкобелка р16 и Ki 67 на поверхности эпителиальных клеток для скрининга рака шейки матки с помощью иммуноцитохимического исследования.

Синонимы русские

Белок р16; p16INK4a; онкопротеин; иммуноцитохимическое исследование.

Синонимы английские

р16 protein; p16INK4a; oncoprotein; immunocytochemical study.

Метод исследования

Иммуноцитохимический метод.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Мазок смешанный из цервикального канала и поверхности шейки матки.

Общая информация об исследовании

Рак шейки матки занимает третье место среди всех злокачественных заболеваний у женщин в мире ипервое место в структуре онкологической заболеваемости женщин 15-40 лет в Российской Федерации. К факторам риска развития рака шейки матки относится инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ или HPV) онкогенных серотипов HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV35 и другие, а также хронические воспалительные гинекологические заболевания, инфекции, семейный онкологический анамнез, случаи рака шейки матки у родственников, иммунодефициты, курение.

В настоящее время основным методом скрининга рака шейки матки и предраковых состояний является цитологическое исследование мазков (соскобов) с поверхности шейки матки (наружного маточного зева) и цервикального канала по Папаниколау (мазок по Папаниколау, Рар-тест). Несмотря на общедоступность, надежность и широкое применение, данный метод имеет ряд недостатков: отсутствие стандартных методов взятия биоматериала для исследования, что может привести к ложноотрицательным результатам в 20-30 % случаев, вероятность ложноположительных результатов в 5-70 % случаев, проблемы, связанные с повторным взятием материала. Усовершенствованный метод получения мазков с помощью метода жидкостной цитологии позволяет частично преодолеть недостатки традиционного метода. Кроме того, жидкостная цитология дает возможность выполнять молекулярные виды исследования, одним из которых является иммуноцитохимическое исследование.

Иммуноцитохимический метод – это метод молекулярной иммунологической диагностики, позволяющий идентифицировать клеточные и тканевые молекулы-антигены в результате их связывания с антителами и формирования комплекса “антиген-антитело”. Данный метод позволяет проводить иммунологический анализ цитологического материала в условиях сохранения морфологии клеток.

В современной диагностике рака шейки матки иммуноцитохимическое исследование позволяет выявлять белок р16 (p16INK4a), а точнее его экспрессию на поверхности эпителиальных клеток. Исследованию могут быть подвергнуты отдельные мазки из шеечного канала (эндоцервикса) или с наружной поверхности шейки матки (экзоцервикса) или смешанный мазок, полученный при нанесении на одно предметное стекло биоматериала из эндоцервикса и экзоцервикса.

Белок р16 – это клеточный протеин, участвующий в регуляции клеточного цикла и являющийся ингибитором активности циклинзависимой киназы CDK4/6. В норме киназа неактивна и клеточная пролиферация инактивирована за счет наличия прочной связи фактора транскрипции E2F с белком-супрессором рRb. Белок р16 осуществляет контроль разобщения комплекса E2F-Rb, не допуская пролиферации клетки. В нормально функционирующих клетках синтез р16 сдерживается по механизму обратной связи и, следовательно, концентрация данного белка в нормальной клетке чрезвычайно мала, что проявляется негативной иммуноцитохимической реакцией. Онкобелок Е7 ВПЧ с высоким онкогенным риском посредством внутриклеточных механизмов приводит к разобщению комплекса E2F-рRb, активации CDK4/6 киназы, а впоследствии стимулирует чрезмерную клеточную пролиферацию. При этом повышается экспрессия белка р16, что проявляется положительной иммуноцитохимической реакцией мазков клеток.

Иммуноцитохимическое исследование онкобелка р16 позволяет достоверно дифференцировать опухолевую и неопухолевую дисплазии, а также обладает высокой диагностической чувствительностью. Известно, что экспрессия данного белка связана со слабовыраженной (CINI), умеренной (CINII) и резковыраженной дисплазией (CINIII) и внутриэпителиальным раком шейки матки. Он практически не обнаруживается в клетках плоского эпителия без признаков дисплазии (0-2 % случаев).

Таким образом, выявление экспрессии белка р16INK4a иммуноцитохимическим методом в дополнение к рутинному методу жидкостной цитологии и окраски мазков по Папаниколау позволяет повысить чувствительность теста, выявлять персистирующую папиллома-вирусную инфекцию до появления морфологических изменений, с наибольшей точностью обнаружить риск развития рака шейки матки, своевременно поставить диагноз и назначить требуемое лечение.

Ki-67 – антиген раковой опухоли, который можно обнаружить в клетке, когда она делится, но в фазе покоя клеточного цикла он не определяется. Эта особенность Ki-67-маркера служит полезным индикатором прогноза поведения злокачественной опухоли. Тест проводится на образце ткани, полученном из опухоли в результате биопсии или оперативным путем. Тест Ki-67 не является специфичным для рака молочной железы, он применяется и при других злокачественных заболеваниях. Но большая доля исследований по определению его значения как маркера опухоли приходится на этот вид рака. Высокие уровни Ki-67 указывают на агрессивность опухоли и неблагоприятный прогноз.

Для чего используется исследование?

Для скрининговой диагностики рака шейки матки и предраковых состояний у женщин;
для наблюдения женщин после лечения рака шейки матки, предраковых состояний, цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

Когда назначается исследование?

При профилактическом обследовании женщин в возрасте 21-65 лет с интервалом 3 года и в возрасте 30-65 лет с интервалом 5 лет;
при обследовании женщин с высоким риском онкологических заболеваний, наличием рака шейки матки у родственников, с хроническими воспалительными и инфекционными гинекологическими заболеваниями;
при обнаружении положительных результатов на инфицирование ВПЧ онкогенных серотипов;
каждые 6 месяцев первые два года после лечения рака шейки матки или цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

Что означают результаты?

Выявление изменений

Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени тяжести – воспалительные изменения, характерные для инфекции ВПЧ, слабая дисплазия эпителия (CINI).

Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени тяжести – умеренная дисплазия эпителия (CINII).

Тяжелая дисплазия эпителия и внутриэпителиальный рак шейки матки (CINIII).

Отсутствие изменений

Отсутствие плоскоклеточных интраэпителиальных поражений, тяжелой дисплазии и плоскоклеточного рака шейки матки – иммуноцитохимическая реакция отрицательная.

Также рекомендуется

[12-001] Цитологическое исследование мазков (соскобов) с поверхности шейки матки (наружного маточного зева) и цервикального канала на атипию
[09-018] Human Papillomavirus 16/18 (HPV 16/18), ДНК [реал-тайм ПЦР]
[40-139] Лабораторные маркеры рака шейки матки
[12-048] Цитологическое исследование мазков (соскобов) с поверхности шейки матки (наружного маточного зева) и цервикального канала – окрашивание по Папаниколау (Рар-тест) (смешанный мазок)
[12-050] Цитологическое исследование мазков (соскобов) с поверхности шейки матки (наружного маточного зева) и цервикального канала – окрашивание по Папаниколау (Рар-тест)

Кто назначает исследование?

Акушер-гинеколог, врач общей практики, онколог, уролог, инфекционист, терапевт.

Литература

Carozzi F, Gillio-Tos A, Confortini M, Del Mistro A, Sani C, De Marco L, Girlando S, Rosso S, Naldoni C, Dalla Palma P, Zorzi M, Giorgi-Rossi P, Segnan N, Cuzick J, Ronco G; NTCC working group.Risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia during follow-up in HPV-positive women according to baseline p16-INK4A results: a prospective analysis of a nested substudy of the NTCC randomised controlled trial / Lancet Oncol. 2013 Feb;14(2):168-76.
Roelens J, Reuschenbach M, von Knebel Doeberitz M, Wentzensen N, Bergeron C, Arbyn M. p16INK4a immunocytochemistry versus human papillomavirus testing for triage of women with minor cytologic abnormalities: a systematic review and meta-analysis / Cancer Cytopathol. 2012 Oct 25;120(5):294-307.
Tsoumpou I, Arbyn M, Kyrgiou M, Wentzensen N, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Malamou-Mitsi V, Paraskevaidis E. p16(INK4a) immunostaining in cytological and histological specimens from the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis / Cancer Treat Rev. 2009 May;35(3):210-20.

Источник

[12-140]
Определение онкопротеина р16ink4a

9235 руб.

Иммуноцитохимическое исследование, позволяющее выявить экспрессию белка р16 (p16INK4a) на поверхности эпителиальных клеток. Белок р16 является биологическим маркером начала канцерогенеза – повышение его экспрессии наблюдается при предраковых изменениях и может рассматриваться как непрямой маркер активной онкогенной экспрессии ВПЧ высокого онкологического риска (выявляется при переходе ВПЧ из эписомальной формы в интегрированную). Определение экспрессии белка р16 позволяет с высокой точностью обнаружить риск развития рака шейки матки, своевременно поставить диагноз и назначить лечение. Определение уровня экспрессии позволяет выявить степень нарушения пролиферации, сопутствующей опухолевому росту, способность опухоли к инвазии и метастазированию.

Синонимы русские

Белок p16INK4a; иммуноцитохимическое исследование.

Синонимы английские

Оncoprotein p16INK4ain; immunocytochemical study.

Метод исследования

Иммуноцитохимический метод + жидкостная цитология.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Аспират из полости матки.

Общая информация об исследовании

Одной из самых современных методик ранней диагностики предраковых состояний является иммуноцитохимическое исследование – определение онкопротеина р16ink4a для оценки потенциала дисплазии эпителия.

Было доказано, что экспрессия онкопротеина р16ink4a связана с низкой, умеренной и тяжелой дисплазией (по цитологической классификации ВОЗ (CIN I, CIN II и CIN III) и цитологической классификации Бетесда (ASCUS, LSIL и HSIL), причем экспрессия онкопротеина р16ink4a не встречалась в плоском эпителии без признаков дисплазии. В норме кодируемый геном-супрессором белок p16INK4a блокирует вызываемую фактором роста стимуляцию деления клетки за счет угнетения циклин-зависимой киназы, что приводит к нарушению фосфорилирования белка ретинобластомы (БРБ). В этих условиях БРБ связывается с фактором транскрипции Е2F, блокирует его митотическую активность и останавливает деление клетки. Однако при ВПЧ инфекции встроенная в геном хозяина ДНК вируса начинает синтезировать два онкогена, Е6 и Е7. Онкоген Е7 связывается с белком ретинобластомы, препятствуя ингибированию E2F. Это приводит к неконтролируемому делению клетки и повышенному синтезу белка p16INK4a, что может быть зафиксировано с помощью цитоиммунохимической реакции.

В то же время, хотя отмечается четкая корреляция обнаружения ДНК вируса папилломы человека с дисплазиями, имеется также большое количество ПЦР-позитивных по HPV случаев (с эписомальной локализацией HPV), в которых при последующем гистологическом исследовании отсутствует предрак и рак. Это подтверждается негативной иммуноцитохимической реакцией на р16ink4a в диспластических клетках.

В данном исследовании применяется современная технология приготовления цитопрепаратов – жидкостная цитология. Важная особенность метода, повышающая качество исследования: исследуемый материал берется в специальный стабилизирующий раствор, который обеспечивает его сохранность без разрушения и потери клеток. При этом весь клеточный материал сохраняет без изменения свои морфологические и иммуноцитохимические свойства. В последние пять лет в разных странах проводилось много исследований, в которых сравнивалась эффективность традиционной техники и жидкостной цитологии с использованием для подтверждения диагнозов гистологической экспертизы как “золотого стандарта” и оценки цитопрепаратов согласно классификации TBS (The Bethesda System). Метод жидкостной цитологии признан надежным лабораторным тестом, который снижает количество ложноотрицательных результатов, неудовлетворительных для анализа препаратов и время, необходимое цитологу для оценки препарата.

Материал для цитологического исследования получают с поверхности слизистой оболочки. Слизь, присутствующая во взятом материале, мешает перенести на мазок клетки, также материал невозможно равномерно перемешать. При переносе материала на стекло традиционным способом клетки области шейки матки могут не попасть в препарат, подсушивание и потеря прилипших к инструменту клеток значительно снижает диагностическую информативность микропрепаратов. Метод жидкостной цитологии позволяет исключить эти негативные факторы. Преимущество жидкостной цитологии состоит в том, что при взятии материала можно получить до 5-6 “серийных” (то есть одинаковых по клеточному составу) мазков. Это дает возможность применения дополнительных методов исследований.

Данное обследование может быть применено в диагностике поражения шейки матки, где это является наиболее частым и востребованным методом исследования. Оно может позволить:

достоверно оценивать потенциал дисплазии в отношении развития рака шейки матки и, соответственно, выбирать более консервативную или более агрессивную тактику лечения;
уточнять заключения цитолога – дополнительному исследованию на онкопротеина р16ink4a подлежат все случаи атипической цитологии (кроме инвазивного рака шейки матки), неопределенные цитологические заключения (атипические клетки плоского эпителия неясного значения-ASCUS) и все изменения железистого эпителия;
разрешать спорные вопросы при выявлении гинекологом высокоаномальной кольпоскопической картины, не сопровождающейся изменениями в цитологическом мазке;
во многих случаях обоснованно отказаться от биопсии – у большинства пациенток пожилого возраста с цитологической картиной дисплазии на фоне атрофического цервицита обоснованно избирать выжидательную тактику, отказавшись не только от лечения, но и от биопсий, и увеличить интервалы между диспансерными осмотрами; у небольшого числа р16ink4a-позитивных пациенток этой возрастной группы, напротив, обоснованно избрать более активную тактику;
определять индивидуальную тактику в отношении пациенток, инфицированных штаммами вируса папилломы человека высокого онкогенного потенциала, если у них нет цитологических и кольпоскопических изменений; у женщин с позитивной ПЦР по HPV выделить группу пациенток, у которых уже инициирован канцерогенез в эпителии шейке матки, и направить на них необходимое лечебное воздействие; соответственно, в более многочисленной группе р16ink4a-негативных женщин необходимо продолжить мониторинг;
усовершенствовать мониторинг пациенток, прошедших органосохраняющее лечение по поводу “тяжелой дисплазии” или “рака in situ”, добавив определение онкопротеина р16ink4a к рутинному цитологическому исследованию, это позволит у пациенток наибольшего риска повысить чувствительность цитологического исследования и тестировать персистирующую папиллома-вирусную инфекцию до появления морфологических изменений.

Для чего используется исследование?

Обследование женщин независимо от наличия или отсутствия патологии шейки матки;
обследование женщин и мужчин при подозрении на рак шейки матки, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы;
наличие патологии шейки матки;
контроль эффективности лечения патологии шейки матки

Когда назначается исследование?

При наличии клинико-анамнестических признаков (эрозия, лабораторно подтвержденное инфицирование ВПЧ), позволяющих заподозрить онкологический процесс в шеечной части матки, мочевого пузыря, прямой кишке;
все случаи атипической цитологии (кроме инвазивного рака шейки матки), неопределенные цитологические заключения (атипические клетки плоского эпителия неясного значения) и все изменения железистого эпителия;
при выявлении высокоаномальной кольпоскопической картины, не сопровождающейся изменениями в цитологическом мазке;
при наблюдении за пациентками, прошедшими органосохраняющее лечение по поводу “тяжелой дисплазии” или “рака in situ” в целях повышения чувствительности цитологического исследования.

Что означают результаты?

Референсные значения: отсутствие экспрессии белка р16 в клетках эпителия (негативная реакция).

Заключение включает в себя два подраздела: цитологическое описание и иммуноцитохимическое исследование на р16ink4a.

Цитологическое заключение интерпретируется в зависимости от выявления онкомаркера р16ink4a. В особенности это относится к дисплазиям шейки матки.

Белок р16(INK4a) осуществляет контроль разобщения комплекса E2F-Rb, препятствуя пролиферации клетки. В норме по механизму обратной связи синтез р16 сдерживается, таким образом, концентрация данного белка в нормальной клетке чрезвычайно мала, что проявляется негативной иммуноцитохимической реакцией.

Достоверно показано, что экспрессия р16 связана с низкой, умеренной и тяжелой дисплазией, причем экспрессия р16 практически не встречается в плоском эпителии без признаков дисплазии (0-2% случаев).

Экспрессия белка р16 нарастает с увеличением степени дисплазии и выявляется:

в 16% случаев при CIN I – плоскоклеточном интраэпителиальном поражении низкой степени тяжести – воспалительные изменения, характерные для инфекции ВПЧ, слабая дисплазия эпителия;
в 64% при CIN II – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени тяжести – умеренная дисплазия эпителия;
в 90% случаев при CIN III – тяжелая дисплазия эпителия и внутриэпителиальный рак шейки матки;
в 100% при плоскоклеточном раке шейки матки.

Кто назначает исследование?

Гинеколог, онколог.

Также рекомендуется

[12-134] Определение предиктора изменений эндометрия PTEN, Ki67

[09-106] Human Papillomavirus высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типы), ДНК генотипирование [реал-тайм ПЦР]

Литература

Аляутдина О.С., Синицына О.В. ЗНАЧЕНИЕ ТЕСТА НА ОНКОБЕЛОК Р16INK4A В АЛГОРИТМЕ ДИАГНОСТИКИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 11-1. – С. 58-60.
Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л., Антонова И.Б. Принципы лечения премикроинвазивного рака шейки матки.// Практическая онкология. — 2002. — Том 3. — С. 173-178;17.
Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии./Я.В. Бохман. – С.-Пб. “Фолиант”. 2002.
Н.В. Данилова, Ю.Ю. Андреева, с соавт. Маркеры апоптоза и белки-регуляторы клеточного цикла при фоновых и предраковых изменениях железистого эпителия шейки матки. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 1, 2013.
Протасова А.Э. Клиническая оценка и фармако-экономический анализ диагностики и лечения основных злокачественных опухолей женских гениталий в амбулаторных условиях.Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 2011.
Сагайдак В.Н., Комарова Л.Е. Рак шейки матки и цитологический скрининг. – М. 1994.
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 11 (часть 1) – С. 58-60.
Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Новые серологические и уринологическиеопухолевые маркеры в уточняющей диагностике и мониторинге онкологических больных // Материалы VII Российской онкологической конференции. — М., 2003.
Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки.// Практическая онкология — 2002. — Том 3. — С. 145-155;18.
Экспрессия р53 в поверхностных уротелиальных карциномах мочевого пузыря – независимый фактор прогноза. М.В. Ковылина, Е.А. Прилепская, О.А. Цыбуля, Н.В. Тупикина, И.В. Рева.ОНКОУРОЛОГИЯ 2’2016. ТОМ 12.
Bibbo M., Klump W.J., DeCecco J., Kovatish A.J. Procedure for immunocytochemical detection of p16INK4A antigen in thin-layer, liquid-based specimens.// ActaCytol. — 2002. — V.46 — P. 25-29;15.
Jenison S.A., Yu X.P., Valentine J.M., Galloway D.A. Characterization of human antibody-reactive epitopes encoded by human papillomavirus types 16 and 18. // J Virol. 1991 — V.65(3) — P. 1208-1218;1.
Klaes R., Froedrich T., Spitkovsky D. et al. Overexpression of p16(INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri.// Int J Cancer. 2001 — V.92(2) — P.276-84;4.
Meyer J.L., Hanlon D.W., Andersen B.T. et al. Evaluation of p16INK4a expression in ThinPrep cervical specimens with the CINtec p16INK4a assay: correlation with biopsy follow-up results.// Cancer. — 2007. — V. 111(2). — P. 83-92;20.
Nieh S., Chen S.F., Chu T.Y. et al. Expression of p16 INK4A in Papanicolaou smears containing atypical squamous cells of undetermined significance from the uterine cervix. // Gynecol Oncol. — 2003. — V.91(1) — P.201-8;5.

Источник